應用百合固金湯與利維愛對更年期綜合征患者內分泌以及神經內分泌免疫網絡的影響

靳慶豐 靳紫薇 馬曉玲

摘要 目的：探討應用百合固金湯以及利維愛對更年期綜合征患者內分泌以及神經內分泌免疫網絡的影響，為更年期綜合征患者的臨床治療提供參考。方法：選取2014年3月至2017年5月青海省中醫院收治的更年期綜合征患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組43例，其中對照組患者給予利維愛治療，觀察組在對照組治療基礎上加百合固金湯聯合治療，比較2組治療前后的中醫癥狀積分以及Kupperman積分，并分析2組治療前后的血清生殖內分泌激素水平、神經遞質以及免疫學指標的變化，觀察2組的中醫證候療效情況。結果：治療前，2組血清生殖內分泌激素水平、神經遞質以及免疫學差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組中醫癥狀積分、Kupperman積分、血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平、5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）神經遞質指標均明顯降低，血清雌激素（E2）水平以及白細胞介素-2（IL-2）免疫學指標明顯升高，而觀察組上述指標改善更為顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組的治療有效率為95.35%，明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：百合固金湯聯合利維愛治療更年期綜合征患者可以有效的調節神經內分泌免疫網絡，提高雌激素的分泌，增強患者的免疫力，改善臨床癥狀。

關鍵詞 更年期綜合征;百合固金湯;利維愛;內分泌;神經內分泌;免疫網絡;中醫證候;神經遞質

Abstract Objective：To investigate the effects of Baihe Gujin Decoction and Livial on endocrine and neuroendocrine immune networks in menopausal syndrome patients， and provide reference for the clinical treatment of menopausal syndrome patients. Methods：A total of 86 patients with climacteric syndrome who were admitted to Qinghai Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2014 to May 2017 were randomly divided into the observation group and the control group， with 43 patients in each group. The control group was treated with Livial. The observation group was additionally treated with Baihe Gujin Decoction on the basis of the treatment of control group. The TCM （traditional Chinese medicine） symptom scores and Kupperman scores before and after treatment were compared between the two groups of patients. The changes of serum reproductive and endocrine hormone levels， neurotransmitters， and immune parameters before and after treatment were analyzed. The efficacy of TCM syndromes in the two groups was observed. Results：There was no significant difference in the levels of serum reproductive hormones， neurotransmitters， and immune parameters before treatment between the two groups （P>0.05）. The TCM symptom scores， Kupperman scores， serum LH and FSH levels， 5-HT and NE neurotransmitters were significantly decrease in the two groups after treatment， while Serum E2 levels and IL-2 immune parameters were significantly increased. And in the observation group， the above indicators improved more significantly （P<0.05）. The effective rate of treatment in the observation group was 95.35%， which was significantly higher than that in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion：The combination of Baihe Gujin Decoction with Livial in the treatment of patients with climacteric syndrome can effectively regulate the neuroendocrine immune network， improve the secretion of estrogen， enhance the patient′s immune system， and improve the clinical symptoms.

Key Words Climacteric syndrome; Baihe Gujin Decoction; Livial; Endocrine; Neuroendocrine; Immune network; Traditional Chinese medicine syndrome; Neurotransmitter

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.034

更年期綜合征是指婦女在其絕經期前后會出現不同程度的雌激素分泌能力減弱、卵巢功能減退等生理性改變，從而導致其出現以自主神經系統以及下丘腦內分泌功能紊亂為主，并伴有一定程度心理、神經以及免疫功能低下等癥狀的一組綜合征[1-2]。由于更年期這一名稱較為模糊，臨床上于1994年將其改為“圍絕經期”，即為婦女絕經后1年、絕經過渡期以及最后1次月經結束前1年左右的這段時間[3]。臨床多表現為精神狀態改變、月經紊亂、出汗、面肢水腫、耳鳴眩暈、潮熱以及生殖泌尿道萎縮等癥狀[4]。調查顯示，有大約85%的婦女會在50歲左右發生更年期綜合征，病程一般為3年左右，但也有少數患者會延長至6～9年，而我國由于人口基數大，世界上更年期綜合征的病發占有率相對較高，嚴重影響患者的生命質量以及健康，如不及時給予治療，最終可能引起一定程度的器質性病變以及生理功能障礙[5-6]。目前臨床上尚無特效藥，西醫方面主要通過激素替代療法（利維愛）治療，效果顯著，但是長期服用，可一定程度提高中風、心血管疾病的發病率，誘發乳腺癌、子宮內膜癌以及肥胖等疾病[7]。中醫學關于更年期綜合征無明顯論述，據其臨床表現多見于頭痛、眩暈、不寐、郁證、臟躁、心悸、年老血崩、百合病以及年老經斷復來等中醫病癥中，目前中醫學將其歸于“經斷前后諸癥”以及“絕經前后諸癥”[8]。中醫對其主要以腎虛立論，隨著婦女年齡的增長，會出現腎陰虛陽虛、腎陰虛或者腎陽虛，進而造成其內部陰陽失調，故中醫學主要以調理陰陽，滋補腎氣為治療原則，無致癌風險，不良反應小[9]。本研究探討更年期綜合征患者應用百合固金湯與利維愛對內分泌以及神經內分泌免疫網絡的影響，希望為更年期綜合征患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2017年5月青海省中醫院收治的更年期綜合征患者86例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組43例，對照組年齡45～54歲，平均年齡（49.3±2.4）歲，病程5.2～24.3個月，平均病程（9.3±3.7）個月，絕經前18例，絕經后25例;觀察組年齡45～55歲，平均年齡（49.5±2.2）歲，病程6.0～24.6個月，平均病程（9.5±3.6）個月，絕經前20例，絕經后23例;2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參考《中醫婦產科學》中關于更年期綜合征的診斷標準[10]。主癥：1）乍熱乍寒;2）閉經或者月經紊亂;3）潮熱出汗;4）腰背冷痛。次癥：1）陰道干澀;2）多夢失眠;3）易怒煩躁;4）耳鳴頭暈;5）乏力倦怠;6）腰膝酸軟。舌脈：脈沉弱，舌苔薄，質暗淡。結合患者舌脈，并滿足上述主癥以及至少2種次癥，即可診斷為更年期綜合征。

1.2.2 西醫診斷標準 參考第7版《婦產科學》中關于更年期綜合征的診斷標準[11-12]。主癥：1）輕微病癥患者出現幾次持續2 min左右的潮熱出汗癥狀，嚴重者1 d內多次出現，同時應激狀態或者夜間易發;2）年齡45～55歲者。次癥：1）出現瘙癢、皮膚變薄、蟻行感等皮膚變化;2）情緒激動、焦慮不安以及抑郁失眠等神經精神癥狀;3）假性心絞痛、胸悶以及心悸等心血管病變;4）關節變形、夜間抽筋、腰背酸痛等骨質疏松癥狀;5）性交困難、陰道干澀瘙癢、尿急尿頻甚至小便困難等泌尿生殖道癥狀;6）黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）升高，雌二醇（E2）水平降低等血清內分泌激素改變。滿足主癥以及至少2種的次癥，6）項必須滿足，即可判定為更年期綜合征。

1.3 納入標準 1）符合上述診斷標準者;2）對利維愛藥物無過敏者;3）近3個月內無服用影響血清生殖內分泌激素、神經遞質以及免疫學指標藥物者;4）此研究經我院醫學倫理委員會批準同意;5）患者及家屬同意并積極配合本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）嚴重的心肝腎功能障礙者;2）合并有精神病或者神經衰弱者;3）合并有乳腺惡性腫瘤以及子宮惡性腫瘤者;4）合并有心絞痛、冠心病、高血壓以及甲狀腺疾病者;5）心電圖異常者;6）造血系統疾病;7）子宮卵巢切除以及卵巢功能障礙者;8）合并有系統性紅斑狼瘡、耳硬化癥以及血卟啉癥者[8];9）子宮內膜增生以及原因不明的陰道流血;10）依從性差，中途退出者。

1.5 脫落與剔除標準 1）受試人員治療后病癥加重;2）納入后未曾用藥的病例;3）患者采用研究所禁用的藥物;4）受試人員合并有某些生理變化，不宜繼續研究;5）無服藥后任何可評價記錄的病例。

1.6 治療方法 對照組均給予口服利維愛（南京歐加農制藥有限公司，國藥準字H20051085）治療，1次/d，2.5 mg/次，持續服用3個月。觀察組在上述治療的基礎上外加百合固金湯結合治療，藥材均購于安徽三義堂中藥飲片有限公司，處方：玄參6 g、桔梗6 g、麥冬8 g、貝母8 g、百合8 g、甘草10 g、白芍10 g、當歸30 g、熟地黃30 g、生地黃20 g，由本院藥劑科煎藥房煎制，1次/d，早晚分服，服用3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 神經遞質以及免疫學指標測定 于患者治療前后取其尿液以及空腹靜脈血，采用熒光法對尿液中5-羥色胺（5-HT）以及去甲腎上腺素（NE）等神經遞質進行測定，采用放射免疫法對血液中白細胞介素-2（IL-2）進行測定[13]。

1.7.2 血清生殖內分泌激素測定 于患者治療前后抽取其5 mL空腹靜脈血，采用醫用離心機（華怡TGL-12B型，金壇市華龍實驗儀器廠），在3 000 r/min的條件下，離心10 min，取上述血清，標記并置于冰箱（超低溫冷凍儲存箱;DW-HL528型;中科美菱低溫科技股份有限公司）-70 ℃的條件下保存，待測。通過電化學發光全自動免疫分析儀（Elecsys 2010;羅氏），采用電化學發光法對血清中黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）以及雌激素（E2）水平進行測定[14]。

1.7.3 Kupperman積分 1）易激動：基本分為2分;程度評分，不能自控，經常出現為3分，能夠自控，經常出現為2分。2）潮熱出汗：基本分4分;程度評分，不少于10次/d為3分，3～9次/d為2分，少于3次/d為1分。3）性交痛：基本分2分;程度評分，經常性影響生活需求為3分，經常性出現為2分。4）泌尿系統異常：基本評分為2分;程度評分，經常且嚴重為3分，經常為2分。5）多夢失眠：基本分2分;程度評分，經常且嚴重，需服藥為3分，經常出現為2分。6）感覺異常：基本分2分;程度評分，經常且嚴重為3分，經常性耳鳴、麻木、刺痛為2分。7）皮膚蟻走感：基本分1分;程度評分，嚴重，且影響生活為3分，經常出現但能忍受為2分。8）頭痛：基本分1分;程度評分，嚴重需要服藥為3分，經常出現，能夠忍受為2分。9）心悸：基本分1分;程度評分，病癥嚴重需要治療為3分，經常性出現，但不影響工作為2分。10）抑郁：基本分1分;程度評分，經常性出現，生活失去信心為3分，經常出現，但能夠自控為2分。11）眩暈：基本分1分;程度評分，嚴重，日常生活受限為3分，經常性出現，不影響生活為2分。上述癥狀有時出現，程度評分為1分，沒有出現過，程度評分為0分。總分為多個癥狀評分的加和，癥狀評分為程度評分×基本分[15]。療效指數=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

1.7.4 中醫癥狀積分 參考《中醫病證診斷療效標準》中的相關規定[16]，共有陰道干澀、多夢失眠、易怒煩躁、耳鳴頭暈、乏力倦怠、腰膝酸軟以及時而胃寒時而烘熱汗出7個癥狀項目，沒有出現上述癥狀時計為0分;偶有發作，但不影響工作為1分;經常出現，但可以不影響工作生活，計為2分;經常出現，不能入睡，影響生活以及工作，嚴重時需要服藥緩解，計為3分。總分為各癥狀得分相加的和。

1.8 療效判定標準 參考Kupperman積分中的療效指數[17]，具體如下：療效指數小于30%時，為無效;療效指數在30%～75%之間者為有效;療效指數在75%～90%之間者為顯效;療效指數在90%以上者為痊愈。治療有效率=（有效例數+顯效例數+痊愈例數）/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對上述數據進行整理分析，其中計數資料以率表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者中醫癥狀積分以及Kupperman積分比較 治療前，2組中醫癥狀積分以及Kupperman積分差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組中醫癥狀積分以及Kupperman積分均明顯降低，而觀察組降低更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者臨床療效比較 觀察組的治療有效率為95.35%，明顯高于對照組76.74%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者血清生殖內分泌激素比較 2組患者治療前血清生殖內分泌激素指標差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組血清LH、FSH水平明顯降低，E2水平明顯升高，而觀察者血清生殖內分泌激素指標改善更為顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者神經遞質以及免疫學比較 治療前2組神經遞質以及免疫學差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組的5-HT、NE神經遞質指標明顯降低，IL-2免疫學指標明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

現代醫學認為更年期綜合征主要是由于其體內雌激素明顯下降，機體的腎上腺功能以及內分泌系統功能障礙，進而造成細胞因子、激素以及相關神經遞質分泌的失衡所致[18]。中醫學認為女性在絕經前后，其天癸耗竭，腎氣不足，精氣衰退，致任沖二脈漸漸虛損，逐漸削弱患者的臟腑生理功能，生殖功能減退甚至喪失，體內陽氣較盛陰氣衰弱，見于外感六淫，過度勞逸，傷于飲食，情志不遂，進而造成血衰氣虛，陰陽失衡[19]。正如《黃帝內經》“女子七歲，腎氣盛…二七而天癸至，任脈通…七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”中所述[20]。另外，《素問》有云“年四十而陰氣自半也”，絕經前后是女性的自然生理階段，但有部分女性由于精神因素、過度勞逸、營養疾病、產育以及體質的原因，機體功能發生紊亂誘發此病[21]。更年期綜合征患者精血不足，陽盛陰衰，引發出汗潮熱的浮陽證候。陰虛引發少津，外見于便干口干[22]。血衰損心，導致神府受損，外見于多夢失眠、夢寐不安、心神不寧等，上述諸多證候根本病因主要在于患者陽盛陰衰，陰陽失調[23]。故中醫學主要以從腎論治，然而由于機體臟腑五行相生相克，肺屬金，金生水，補腎陰也應注重其母源（肺陰）的培補[24]。

百合固金湯在《慎齋遺書》中被首次發現，主要用于治療肺腎陰虛等證，方劑中君藥為百合，起補肺陰，育腎陰之功效[25]。臣藥為白芍、生地黃、熟地黃、麥冬起養陰潤肺、益陰養血、止咳化痰之功效。當歸起養血潤燥之功效[26]。佐藥為玄參，起清熱養陰之效。桔梗、貝母具有宣肺化痰，以宣發肅降復肺氣，育腎陰之功效。甘草為使藥，調和諸藥，補腎肺之陰[27]。現代藥理學研究表明，玄參具有抗炎、鎮痛、增強免疫力、抗氧化的作用[28]。熟地黃、麥冬可以減少生物膜中的脂質被自由基逐漸氧化損傷，從而起到延壽抗衰的功效[29]。白芍可以促進機體對雌激素的分泌，進而導致雌二醇的合成量增加。百合中提取出來的百合皂苷可以一定程度增加機體多巴胺以及5-羥色胺的水平，從而改善神經遞質的紊亂情況[30]。而我們選用的利維愛是一種可以在機體不同的部位產生相應代謝產物的選擇性雌激素活性調節劑，可以有效的改善患者的臨床癥狀，效果顯著，但長期服用有一定的不良反應[31]。而與百合固金湯合用以后，可以增強機體免疫力，并具有顯著的抗炎、抗氧化等功效，降低利維愛不良反應的發生，協同藥效，患者的免疫功能以及相關臨床癥狀改善更為顯著[32]。更年期患者由于卵巢功能障礙，雌激素的分泌量降低，通過負反饋調節升高LH、FSH水平[33]。而本結果提示百合固金湯可以更為有效的調節下丘腦-垂體-卵巢軸的相關功能，使E2的分泌量增加，反饋調節降低LH、FSH的水平，有效地改善生殖內分泌系統功能[34]。下丘腦是調控患者神經-內分泌-免疫網絡的中心樞紐，其功能減退主要以5-HT、NE等單胺類遞質的紊亂為主，進而引發諸多更年期綜合征的臨床癥狀[35-36]。本結果提示百合古今湯可以通過調節雌激素的分泌，進而改善5-HT、NE等遞質功能以及臨床癥狀。

綜上所述，百合固金湯結合利維愛治療更年期綜合征患者可以有效的調節神經內分泌免疫網絡，提高雌激素的分泌，增強患者的免疫力，改善臨床癥狀，效果顯著。

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（2018-04-14收稿 責任編輯：楊覺雄）