維生素在孤獨癥譜系障礙患兒中的相關研究進展

劉智慧 李恩耀 劉智慧 李立國 于謙 原丹 丁凱

【摘 ?要】近年來，隨著孤獨癥譜系障礙發病率的升高，關于孤獨癥的相關研究越來越多，研究發現維生素與孤獨癥相關，本文通過對近年來維生素在孤獨癥中的相關研究進展進行了總結，旨在為孤獨癥的病因學研究及臨床治療提供一些參考。

【關鍵詞】孤獨癥譜系障礙;維生素;營養

【中圖分類號】R242 ? ? ?【文獻標識碼】A ? ? ?【文章編號】1004-7484（2019）05-0232-03

【Abstract】In recent years， with the increase of incidence of autism spectrum disorder， more and more about autism research， the study found that vitamin associated with autism， this article through to in recent years， vitamin， summarizes the related research progress in autism， aimed at the etiology of autism research and provide some references for clinical treatment.

【Keyword】Autism spectrum disorders;Vitamin;nutrition

孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是一種復雜的神經發育障礙性疾病，通常始于3歲之前，其特征是社會交往障礙、興趣范圍狹窄、重復或刻板行為[1]。有研究報道，我國ASD的發病率為0.2‰ ～1.3‰，其發病風險明顯高于其他精神系統疾病[2]。由于其發病率呈上升趨勢，ASD已經引起了社會各界的高度關注。

近年來，關于ASD病因學的研究逐漸增多，其中ASD患者的營養狀況越來越受到人們的重視。研究發現ASD患者存在各種代謝和營養異常，包括硫酸鹽、甲基化、谷胱甘肽氧化還原失衡、氧化應激和線粒體功能障礙等，而維生素和礦物質支持這些基本的生理、生化過程[3]。越來越多的研究表明，營養不良導致的維生素缺乏是ASD的病因和發病機制之一，維生素與ASD密切相關。本文通過對近年來維生素在ASD中的相關研究進展進行了總結，重點闡述近年來研究較多的硫胺素、葉酸、維生素B12、維生素D、維生素A等，旨在為ASD的病因學研究及對癥治療提供一些參考。

1 患兒營養狀況與ASD的關系

許多研究表明，ASD患兒往往存在明顯的營養不足、代謝失衡和消化問題。因為ASD患兒攝入的食物種類非常有限，會導致ASD患兒甲基化受損、谷胱甘肽減少和氧化應激增加的現象加重[4-6]，所以改善營養狀況對ASD患兒是非常有利的。一項為期12個月的綜合營養和飲食干預治療ASD的隨機對照研究表明，全面的營養和飲食干預對改善大多數ASD患者的營養狀況、非語言智商、核心癥狀和其他一些伴隨癥狀是有效的[7]。Cornish[8]關于ASD患兒營養狀況的研究也表明，大多數的ASD患者存在營養攝入不足，而維生素/礦物質補充劑對于ASD患者而言是有益的。此外，在ASD患者中線粒體疾病也很常見，這也與患者的營養狀況有關，補充維生素和礦物質可改善患者的營養狀況，有助于改善患兒的線粒體功能，減輕ASD的危害[9]。

2 母體維生素水平與ASD的關系

ASD患兒與母體懷孕期間的維生素水平有很大關系。據報道，補充葉酸、ω-3、維生素D3，避免環境毒素的侵害，以及提高免疫力可減少包括ASD在內的不良妊娠結局[10]。也有研究表明，懷孕期間沒有服用維生素的母親，其孩子患ASD的風險更大。由于母親在懷孕期間可能有不同的單碳基因突變[11]，且這些突變與代謝途徑有關，加之其不攝入維生素，那么其孩子患ASD的風險就會增加。另外，在對ASD兒童的兄弟姐妹進行的隊列研究中表明，母親在懷孕第一個月服用維生素，其后代ASD的患病率明顯減少，而母親在懷孕第一個月沒有服用維生素，其后代ASD的患病率明顯增加[12]。孕婦在懷孕第一個月期間每日攝入維生素可以減少高危家庭中ASD的復發。一項小型前瞻性隊列研究報告稱，ASD患兒的母親在懷孕的第一個月服用維生素，與不服用維生素的高風險女性相比，她們生下另一個患有ASD的孩子的風險較低。

3 維生素作用于孤獨癥的相關研究

維生素是維持人體正常生理功能所必需的一類低分子有機化合物，在體內不能合成或合成量極微，必須由食物供給。按其溶解性質不同，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K共4種;水溶性維生素包括維生素C、維生素B1、維生素B2、煙酸、維生素B6、泛酸、葉酸、維生素B12和生物素共9種。維生素是機體有效利用葡萄糖、脂肪酸進行供能及蛋白質合成的基礎，在大腦發育中也起著至關重要的作用。近年來關于硫胺素、葉酸、維生素B12、維生素D、維生素A的研究較多，下面針對于它們關于ASD的相關研究進展進行總結闡述。

3.1硫胺素（維生素B1）

必需營養素硫胺素是一種水溶性含硫維生素，屬于維生素B族。硫胺素不是在人體內合成的，唯一可用的硫胺素來源是膳食，并且人體大腦內富含硫胺素，硫胺依賴酶在葡萄糖利用和能量產生中起關鍵作用，硫胺缺乏會抑制腦能量利用而導致腦組織損傷[13]。由于硫胺素在人體神經系統的發育和功能維持中非常重要，故對于ASD患兒來說，硫胺素更為重要。一項隨機對照研究表明，在懷孕期間服用富含硫胺素酶（硫胺酶能分解硫胺素）的草藥補充劑，可能使胎兒易患硫胺缺乏癥，并增加患ASD的風險[14]。Lonsdale等[15]研究10名ASD患兒，使其服用硫胺素衍生物，每天服用一次，持續2個月，10名患兒中有8名患兒的溝通能力、社交能力、感覺/認知意識和行為能力得到改善。硫胺素缺乏對ASD患兒產生影響的原因是，其缺乏損害參與中間代謝和抗氧化的TPP依賴酶，由此導致ATP產量下降和氧化應激增加，進而導致神經功能缺損，尤其在神經發育的關鍵時期。近年來，硫胺素補充劑已被考慮作為治療神經發育障礙疾病的一種方法，包括ASD和注意力缺陷等[16]。

3.2葉酸（維生素B9）

葉酸對于DNA、神經遞質和髓鞘的產生以及基因活動的調控都是必不可少的，對大腦的正常發育、維持和功能也至關重要。葉酸在體內通過葉酸途徑發揮作用。近年來研究表明，患有代謝性葉酸缺乏癥的ASD兒童患病率升高，進一步研究發現，葉酸補充劑對ASD兒童有巨大影響。一個開放性試驗發現，ASD患兒預處理代謝物濃度與正常對照組相比存在顯著性差異，ASD患兒半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸和谷胱甘肽濃度低于對照組;ASD患兒存在轉甲基化代謝物和谷胱甘肽氧化還原狀態異常，研究發現甲基鈷胺和葉酸的靶向營養干預可明顯改善上述異常狀態，對ASD患兒的臨床有益處[17]。

3.3 維生素B12

許多研究表明，維生素B12和葉酸依賴的蛋氨酸合成酶（MS）在大腦發育和功能中起著至關重要的作用，通過影響甲基化和DNA來發揮作用，因此，維生素B12對于ASD患兒是重要的，其缺乏可能是導致ASD的病因之一。一個為期12周的臨床對照研究通過詳細的數據分析發現，維生素B12可能通過減少氧化應激，減輕患兒的ASD癥狀[18]。對80名阿曼兒童（40名ASD兒童與40名正常兒童）進行的病例對照研究，通過監測膳食、血清葉酸和維生素B12水平，發現ASD患者的葉酸、維生素B12的攝入量和血清中的水平明顯降低，提示需要加大力度確保ASD患兒攝入足夠的必要營養素，以盡量減少或扭轉營養不足的持續影響[19]。

3.4 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，包括一組類固醇樣物質。維生素D在日常飲食中含量較少，主要是通過太陽照射下的紫外線輻射（UVB）獲得。維生素D在大腦發育和大腦區域，特別是與學習和記憶相關的區域，起著神經類固醇的作用[20]，對于正常的神經發育、認知和行為功能也是必不可少的。因此，不難理解維生素D與ASD的發生相關。Alzghoul L等[21]關于維生素D與ASD的關系的研究提示，維生素D缺乏可能在ASD的病理生理學中發揮作用。維生素D在增殖和分化、腦內鈣信號傳導、神經營養和神經保護中具有重要作用;它還可能改變神經傳遞和突觸可塑性。更有研究表明，維生素D3缺乏可能導致ASD癥狀。一項病例對照研究發現，新生兒維生素D水平較高與ASD降低之間存在關聯，尤其是對于女性患者[22]。George[23]通過研究維生素D與智力低下和運動障礙兒童的關系，發現ASD患兒、神經發育障礙兒童大多數都有維生素D缺乏。Feng等[24]的臨床研究發現早期介入丹佛模型聯合維生素D3對改善ASD患兒的社交能力有較好的臨床效果。Mazahery等[25]研究發現維生素D和-W-3長鏈多不飽和脂肪酸可以減少ASD患兒的過敏癥狀，也能減輕ASD患兒的多動癥狀。

3.5 維生素A

維生素A（Vitamin A，VA）是人體重要的必需微量營養素，在人體內某些方面發揮著廣泛的生理學效應，如生長發育、細胞分化、視覺和免疫方面，還參與人體各組織器官的發生、發育和生理功能。維生素A是促進生長發育的重要微量營養素之一，在胚胎發育過程中具有多種生理功能。維生素A缺乏（Vitamin A deficiency，VAD）對胚胎期和兒童期的大腦發育有很大影響。有研究表明，維生素D3與ASD癥狀的產生有關。關于ASD的一項臨床研究表明，ASD患兒血清視黃醇水平明顯低于對照組，血清5-HT水平高于對照組，并且與ASD患兒癥狀嚴重程度有關，補充VA后，ASD患兒血清視黃醇濃度明顯升高，血清5-HT水平下降，患兒的ASD癥狀明顯改善，提示補充VA對部分ASD患兒是一種合理的治療方法[17]。一項通過建立妊娠期VAD大鼠模型來研究妊娠期VAD的水平是否與ASD有關的試驗也發現，妊娠期VAD子代大鼠有明顯的社交缺陷和重復性行為增加;用VA補充VAD子代大鼠，發現社交缺陷和重復性行為得到明顯改善[26]。

4 維生素在ASD治療上的作用

近年來關于維生素與ASD的研究越來越多，許多研究表明，維生素與ASD的發病機制有關，ASD患兒補充維生素可減輕ASD癥狀。一項臨床研究表明，母親在懷孕前和懷孕期間服用復合維生素補充劑，與未服用此類補充劑的母親相比，其后代患ASD的風險降低[27]。孕期維生素使用和母親全血的葉酸濃度可降低ASD患兒的社會反應性量表（SRS）得分，改善ASD的臨床癥狀。圍生期低葉酸水平，無論是由于攝入不足或是基因變異導致的葉酸代謝率低下，都會增加神經管缺陷的風險[28]。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，接受高劑量葉酸治療的ASD兒童在語言溝通方面比接受安慰劑治療的兒童有更大的改善;結果分析報道，ASD患者的社會溝通障礙和刻板行為可以通過葉酸補充得到改善;與此同時，母親在懷孕前和懷孕期間攝入葉酸已被證明可以減少后代ASD的發生[29]。馬燕等[8]的研究發現ASD患兒血清25羥維生素D[25（OH）D]、葉酸水平均明顯降低，其水平變化與患兒病情程度密切相關。董涵宇等[9]通過臨床觀察研究分析維生素D與ASD患者的核心癥狀之間的關系，提示ASD 患兒血清維生素 D 水平比健康兒童明顯低，并且與ASD多種核心癥狀之間存在顯著的相關關系。此外，最近的動物研究結果也表明，成年期缺乏維生素可能會加劇潛在的大腦疾病，維生素缺乏與廣泛的神經精神疾病和神經退行性疾病有關[26]。

5 總結和展望

近年來，關于維生素與ASD的相關研究越來越多，很多研究表明ASD患者是一個維生素缺乏率很高的人群，微量元素和維生素缺乏在ASD患兒中很常見。并且妊娠期維生素缺乏也與ASD有關。雖然已有研究提示了維生素與ASD的病因、發展及癥狀改善之間的可能關系，但關于具體的機制和原理仍不明確，未來需要進一步深入研究維生素作用于ASD的相關機制。另外，目前的研究樣本量少、時間短、研究單一，未來的研究應納入多中心研究方法，擴大樣本量，延長隨訪時間等。在ASD的治療上，目前的研究表明，復合維生素/礦物質補充劑可以改善ASD的癥狀，但未來仍需要進一步的研究來證實這些結果，并且確定產前維生素的劑量閾值、臨床應用途徑、營養成分和生物學機制，為ASD的治療提供參考。平時飲食方面也需要加大努力確保患兒攝入足夠的必要營養素，以盡量減少或扭轉營養不足的影響。

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通訊作者：

李恩耀（1975 -），男，河南省信陽市，博士研究生，主任醫師。