定向進化：駕馭進化的力量

青云

在生命數十億年的發展歷程中，進化起到了至關重要的作用。進化是一種偉大的自然力量，因此科學家希望在實驗室里模仿生命的進化方法，實現生物大分子（主要是蛋白質）的快速進化。這種掌控生物分子進化的方法，被稱為“定向進化”。美國科學家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國科學家格雷戈里·溫特，因為在定向進化研究領域的開創性貢獻，獲得了2018年諾貝爾化學獎。

在生物體內含有的各種蛋白質中，酶是一種重要的蛋白質。酶是一類生物催化劑，可加速各種生物中的化學反應。如果沒有酶，我們將很難進行消化吸收、細胞修復、消炎排毒等。如果我們失去了酶，生命也就走向了終點。

酶除了作為生命延續的重要工具，還能運用于多種原材料的生產。比如，醬油、食醋、酒的生產就是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣的效率提高。各種酶制劑在臨床上的應用也越來越普遍。由于酶的應用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。1993年，阿諾德進行了第一次酶的定向進化，并獲得了新的酶。

從第一次工業革命開始，人們就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子。在1990年以前，科學家在人工設計新蛋白質分子方面，一直沒有獲得太大的進展。現如今，這樣的合成技術越來越多且越來越成熟。但是，因為生物大分子是自然界中最復雜的分子，所以科學家設計和合成生物大分子時，還是感到十分吃力。

而半路出家的阿諾德打破以傳統的化學方法來設計蛋白質分子的常規思維，借助進化的力量從而獲得了成功。阿諾德對進化的力量充滿了好奇。自從第一批生物的種子在約37億年前誕生以來，地球上幾乎每一寸空間都充滿著包括微生物在內的多樣化生命體。生命在各種極端的環境下都能存活下來，這是因為構成生命的蛋白質在數億萬年的進化歷程中，已經被改變、優化和更新，創造出了難以置信的多樣性。

進化的本質是基因突變和自然選擇。而阿諾德在實驗中，通過改變微生物培養液中各種化學成分的濃度，讓可產生酶的微生物發生隨機的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需的目標微生物，最終利用這些微生物生產出自己所需的新酶。

以往工業生產中所用到的酶，通常是在自然界中篩選出來的。但是這種方法運作周期很長，而且效率也偏低。酶的定向進化技術，是從基因層面對生產酶的微生物進行改造，從而快速獲得酶，或是進化出性能更加好的新酶。阿諾德的定向進化方法，可讓工業界以更加環保節能的方式生產酶，對制藥、化工生產、綠色能源開發等方面都有著十分重要的作用。

抗體是生物體內能夠抵御外敵入侵的一種蛋白質，是生命防線中的重要成員之一。抗體主要有兩類：一類是正常抗體，比如A型血人的體內有對抗B型血輸入的抗體;另一類是免疫抗體，通常用于抵御有毒有害的致病微生物。目前科學家研究比較多的，是可以治病救人的免疫抗體。

如何發現某個基因能否產生新的抗體？科學家一直在找一個“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年，史密斯率先發現了這個“好演員”，它就是噬菌體。就像它的名字一樣，噬菌體是一種能夠感染和吞食細菌的病毒。

科學家將可能產生新抗體的基因，通過特殊的方法插入到噬菌體的基因后發現，這些基因編碼的蛋白質和噬菌體的外殼蛋白質完美地融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學家把這種獨特的技術叫作“噬菌體展示技術”。由于新培育的蛋白質能明明白白地展示在噬菌體的表面，科學家就很容易從中找到適合做新抗體的蛋白質，也能反推出產生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短，繁殖速度快，能讓科學家快速地找到新抗體。通常只需要2周時間，科學家就能找到某個抗體對應的基因，這就增加了科學家對新抗體的挑選余地。經過近30年的發展和完善，噬菌體展示技術已開始造福人類。這種技術被廣泛應用于抗原抗體庫建立、藥物設計、疫苗研究、病原檢測、基因治療等領域。

噬菌體展示系統模擬了自然免疫系統，使我們有可能模擬體內抗體生成的過程，讓抗體能夠加速進行定向進化，從而大大地提高了免疫藥物的研發和生產速度。噬菌體展示技術在定向分子進化過程中發揮了極大的作用，不僅在抗體研究領域成果顯著，而且還能在酶及其活性的研究中發揮效力。許多科學家都利用史密斯開發出的噬菌體展示技術進行科學研究，其中具有顯著成效的是溫特。

在獲知史密斯的噬菌體展示技術后，溫特開展了大量的抗體定向進化研究。他不斷地使用在實驗室中獲得的特定基因，將其插入到噬菌體基因中，然后分析噬菌體產生的新蛋白質，最后從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個利用抗體定向進化技術發明新藥的人。這個藥物是阿達木單抗（單克隆抗體），從2002年開始正式用于治療類風濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進化是人類對生命認知的一次重大變革，它將對未來地球生命產生重大而深遠的影響。如果用好這些工具，我們不但可以健康長壽，而且還可以讓人類的生命家園更加美好。當然，我們也得警惕定向進化被壞人利用，從而設計出不利于人類的奇特生物，那很可能會改變地球生態，給人類帶來難以想象的災難。

（科學24小時 2019年01期）