一體化PET/MR技術的發展及臨床應用

曾天翼，宋少莉，呂力瑯

1.中國科學院上海高等研究院，上海 201210；

2.中國科學院大學，北京 100049；

3.復旦大學附屬腫瘤醫院，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

1 一體化PET/MR簡介

一體化PET/MR是將PET和MR有機整合成一體的新型多模態影像系統。它實現了兩種不同設備在相同空間內對各自數據的同時采集，又兼具各設備的獨立功能，既結合了MR系統的軟組織高分辨率與多參數多功能成像特性，又結合了PET系統的放射性示蹤劑代謝高靈敏度以及數據定量化特性［1］。PET/MR現已用于腦神經疾病診斷、心肌疾病診斷及全身腫瘤診斷等多領域。PET/MR在反映解剖學結構形態和生理學功能信息方面具有獨特優勢，尤其是在軟組織病變的診斷方面［2］。并且MR沒有輻射，對兒童而言更加安全。

一體化PET/MR融合技術存在許多難點，包括實現在強磁場環境中PET探測器的電磁兼容性、克服PET系統對磁共振的射頻干擾和主磁場不均勻性的影響、PET重建中基于MR圖像的衰減校正問題，以及如何利用MR圖像提供的信息校正PET系統在長時間采集過程中產生的胸部和腹部運動偽影等。

2 一體化PET/MR技術發展與現狀

2.1 兼容性技術發展與現狀

為了實現一體化的PET/MR，必須先解決PET和MR之間相互干擾的問題，而其中一個重要的技術問題是研制能夠在MR強磁場環境下探測高能光子的PET探測器。研究發現，PET/MR中使用的閃爍晶體必須具有與人體相近的磁兼容性，而傳統的閃爍晶體如硅酸镥釓、硅酸釓的磁兼容性與人體相差甚遠，影響了MR磁場的均勻性，會導致偽影產生，因此不能用于一體化PET/MR［3］。隨著LSO、LYSO新型晶體的應用與臨床推廣，磁兼容性問題得到了解決［4］，同時新型晶體擁有更好的光敏感性和能量分辨率，能夠提升圖像質量。

探測器中重要的部件——光電倍增管（photomultiplier tube，PMT）極易受到強磁場的影響，這與其運行原理有關，其工作原理是在陰極將閃爍晶體探測到的光信號轉換為電子，經過多級電場加速放大后，在陽極轉換為電信號，而MR的主磁場會改變電子運行軌跡導致到達陽極的電子減少，電信號減弱，因此傳統PMT無法在MR環境中工作［5］。

雪崩光電二極管（avalanche photodiode，APD）被證明對磁場不敏感，可直接或通過極短的光纖與PET晶體連接。2006年Catana等［6］用短光纖將LSO閃爍晶體與APD相連，制作了可靈活嵌入MR的相容型PET insert，PET和MR兩個子系統同時成像時，沒有明顯的負干擾，成功獲得了PET/MR融合圖像。而Biograph mMR使用APD陣列與LSO閃爍晶體耦合，并用放大電路對APD陣列輸出信號增幅。盡管APD技術已經比較成熟，但它仍然有信號放大增益低（102～103）、輸出信號慢和時間分辨率差的缺點。近年來學者開始研究基于硅光電倍增管（silicon photomultiplier，SiPM）的改良探測器。GE Signa PET/MR是第1臺將SiPM投入臨床使用的一體化PET/MR設備，與APD相比，SiPM具有與PMT相同的、高于APD的放大增益和時間分辨率，并具有一致性好、尺寸小、工作電壓低和結構緊湊等優點［7］。上海聯影醫療科技有限公司的uPMR 790一體化PET/MR使用了全數字SiPM技術，且在高效率冷卻專利的基礎上，解決了MR內SiPM性能的穩定性問題（圖1～2）。

圖 2 APD陣列和SiPM陣列示意圖

2.2 射頻干擾和主磁場不均勻性問題的克服

一體化PET與MR不容忽視的另一個問題是射頻干擾。將任何電子器件放入MR成像孔徑內，都會顯著干擾磁共振信號的探測。PET的電子器件對射頻非常敏感，強射頻對PET采集有不利影響。為了消除這種影響通常使用屏蔽殼，然而屏蔽殼降低射頻干擾的同時，又引入了新的負相互作用。比如，MR的RF線圈為了與人體相容被設計成了特定形式，如果附近存在一個金屬屏蔽殼則會改變線圈的相容性。引入屏蔽殼最大的影響是會破壞MR主磁場的均勻性，銅屏蔽殼將直接影響主磁場，進而直接影響MR的全局成像性能。另外，梯度磁場會使導電屏蔽殼的表面產生渦流，從而使得PET探測器溫度過熱。為了減小渦流并最小化射頻干擾，許多研究團隊設計了多種微米厚度的銅屏蔽［8］，其可有效減少渦流造成的偽影，目前臨床一體化PET/MR均使用該技術。最近，有研究提出用碳纖維材料制造屏蔽殼，因其電阻率高于金屬材料，在保持導電性的同時產生較小渦流，不會影響到MR成像［9］。

2.3 衰減校正技術發展與現狀

PET探測的511 KeV高能光子在人體內會產生康普頓效應，這一過程中高能光子會衰減或者被散射，估算每條響應線的衰減和散射比例的算法稱作校正算法。MR圖像只能提供質子密度和弛豫時間的信息，無法用來獲得衰減分布圖。目前，主流的一體化PET/MR衰減校正算法是基于MR圖像分割方法，該方法利用快速三維Dixon VIBE序列和Dixon水脂分離算法，將MR圖像分割成衰減系數不同的4個區域（空氣、脂肪、肺和軟組織）［10］。但該方法無法從MR圖像中得到致密骨組織的信號，而骨組織對PET信號衰減最為嚴重，因此該方法導致PET圖像的標準攝入值（standardized uptake value，SUV）普遍偏低。其另一個缺點是MR視野受限造成umap截斷效應［11］，比如手臂往往在MR視野范圍之外。針對上述兩個缺點，SIEMENS在其PET/MR上開發了擁有骨圖譜和HUGE校正的新特征AC算法，具體操作為使用軟件工具對骨圖譜和截斷效應進行校正，使用的骨圖譜分割算法，能在Dixon AC四分類的umap基礎上加入骨位置［12］。該系統使用了Blumhagen等［13］提出的HUGE（B0 homogenization using gradient enhancement）技術。該技術通過梯度增強的方法補償B0場的不均勻性以及梯度的非線性，減少了圖像失真，通過基于自旋回波的MR序列延伸了視野，是完全基于MR的外周體區截斷校正。AC算法在臨床試驗結果中，未引入偽影，骨分割結果準確可靠，患者腫瘤區域的SUV最大值平均增加了4.4%，證明該方法能提升PET/MR的圖像質量［14］。然而，對于頭頸部的AC算法，傳統基于磁共振的圖像方法無法分離骨和空氣，上海聯影醫療科技有限公司一體化PET/MR中使用超短回波時間（ultrashort echo time，UTE）序列，在骨中有微弱信號［15］。在此基礎上，改進了區域分割中可能出現的錯誤，得到了連續骨密度的umap，研發出專用于臨床一體化PET/MR頭頸部的AC算法。GE Signa PET/MR使用不同于UTE序列的零回波時間（zero echo time，ZTE）序列與Dixon序列相結合的方法，在盆腔掃描中獲得了良好效果，同時也可以計算出骨密度連續的umap［16］。最近，Gong等［17］提出使用MR圖像為輸入的基于深度神經網絡模型的頭部衰減校正算法，該算法基于GE Signa PET/MR的Dixon和ZTE序列圖像作為GroupU-net的輸入，隨后直接由訓練的卷積神經網絡輸出偽CT圖像。其不再把人體組織簡單地分成水、脂肪及骨骼等幾大類，而是直接分出每個器官，進而對每個器官賦予各自的衰減系數，獲得了值連續的衰減umap。目前該算法還未進入產品應用，未來隨著深度神經網絡技術的成熟發展，可望有較好的應用前景。

2.4 運動校正技術發展與現狀

運動偽影會顯著降低PET系統的有效分辨率，導致圖像信噪比和對比度下降，從而使得微小病灶的邊界判別不清、定量分析困難［18］。在PET/MR掃描中，主要有頭部、呼吸和心臟運動偽影，其中呼吸和心臟的運動偽影影響較大。運動偽影校正通過采集運動信息進行運動校正，運動信息的采集有多種方式，既可以通過PET數據本身，例如PET自適應方法，即通過對連續采集的多幀PET重建圖像與參考位置圖像進行配準來獲取各幀圖像之間的運動，這種方法無需額外設備，但實時性不高；也可以采用一些外部手段，例如基于高速攝像設備和呼吸綁帶等監控腹部起伏運動的外設和基于心電圖的心臟運動監控設備。謝魏瑋等［19］利用頭部MR圖像獲取高精度的頭部運動信息，證明了基于響應線的PET頭部運動校正算法在上海聯影醫療科技有限公司uPMR 790上有較好的補償效果。在腹部掃描中，uPMR 790可以使用呼吸綁帶或者基于磁共振導航門控的方法監控呼吸運動信息。GE為其Signa PET/MR研發了多種基于磁共振獲取運動信息的校正算法：① 前瞻性運動校正（prospective motion correction，PROMO）方法；② 圍繞K空間原點旋轉的同心矩形條帶采樣的PROPELLER運動校正方法；③ 二維條形束激發磁共振導航序列的方法，該運動校正方法采用磁共振導航序列獲取膈肌運動信息，觸發腹部磁共振成像序列和PET同步采集。上述方法有效地減輕了運動偽影及模糊，且不需要增加外設的成本，可以用于頭部、心臟和腹部［20］。SIEMENS的一體化PET/MR則利用同時采集的MR和PET信號優勢，用MR現有的呼吸運動相位對PET數據進行門控分割，將得到的門控PET數據與獲得的呼吸運動數據輸入到4維含有PET運動補償的圖像重建算法中，在臨床90Y圖譜分析中證明能夠減少呼吸運動引入的模糊效應。

3 一體化PET/MR臨床應用

一體化PET/MR兼具MR良好的空間和軟組織分辨率以及PET高敏感度功能性成像的特點。大量研究表明一體化PET/MR在臨床上有廣闊的應用前景。另外，MR相比CT存在軟組織對比、多平面成像、功能成像及無電離輻射等優勢，PET/MR中PET圖像可以基于MR圖像進行校正，有助于對PET高攝取區域的定位。目前一體化PET/MR在腫瘤學、神經學、心臟掃描及腹部掃描等臨床檢查上的應用日趨發展成熟。

3.1 中樞神經系統疾病應用

MR是目前診斷大多數神經系統疾病的主要影像學方法，PET可以提供腦代謝顯像、腦受體顯像和大腦血流動力學信息［21］，也在臨床廣泛應用。一體化PET/MR在單獨模態成像基礎上，有效彌補了PET空間分辨能力有限的問題，獲得更精準的PET信號，可以進一步將多模態信息進行整合來診斷中樞神經疾病。腦退行性病變與正常老化的鑒別存在困難，雖然大多數神經退行性疾病有特異性組織學標志，但一般認為臨床癥狀并不是由異常組織學改變引起，而是主要與神經元、樹突和突觸間的連接減少有關。MR結構圖像可以檢測神經元丟失，同時，通過18F-FDG PET圖像檢測神經元功能的喪失，利用血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）、擴散張量成像（diffusion tensor image，DTI）、波譜成像等功能磁共振圖像對腦血流、腦神經纖維走向等進行科學研究和分析，在神經退行性疾病診斷上很有臨床價值。另外，利用新的PET放射藥物可以探測到淀粉樣蛋白的沉積，該沉積與神經元退行性病變相關，多項研究結果顯示一體化PET/MR，利用18F標記示蹤劑可以診斷和鑒別阿爾茨海默病［22］。癲癇是常見的神經系統疾病，利用影像學手段檢測癲癇病灶對手術能否進行至關重要，而一體化PET/MR增加了潛在檢測到癲癇病變的可能性［23］，圖3是uPMR 790提供的有癲癇病史的患者圖像。SIMENS公開資料顯示，Zwanger-Pesiri Radiology的Anthony Pavone利用Biograph mMR在神經退行性疾病和心理障礙疾病的診斷上進行研究，包括阿爾茨海默病、癡呆癥等，證明一體化PET/MR在臨床上具有更大價值。1項最新研究顯示，Wang等［24］利用一體化PET/MR上對12名顳葉內側癲癇患者同時進行磁共振動脈自旋標記技術成像和PET成像，評估兩者的相關性，將診斷結果與作為金標準的立體腦電掃描技術對比，結果顯示與金標準強相關，PET/MR能夠提供臨床術前評估的重要圖像信息。

3.2 心臟疾病應用

多模態影像設備一直是心臟形態學和生理學的重要評估工具，目前一體化PET/MR在臨床上已經用于冠心病、心肌炎和結節病性心臟病的診斷，其在心臟疾病中應用的可靠性和魯棒性已經被證明［25］。冠心病是由冠脈病變引起心肌缺血缺氧所導致。冠心病的診斷除了評價冠脈病變外，關鍵是評價冠脈病變所導致的心肌供血和冠脈功能的改變。MR的高空間分辨率和軟組織對比度使其可以清晰地顯示炎性改變，目前臨床一體化PET/MR均利用心臟磁共振成像技術在臨床心肌炎性反應診斷的基礎上［26］，加入FDG-PET圖像進行聯合診斷。結節病性心臟病一直是較難確診的肉芽腫炎性反應性疾病，有復雜的病因，其表現往往伴隨心律失常與心力衰竭。CMR和FDG-PET都是臨床上用于評估該病的常用手段，已經有研究表明兩個模態聯合會提高診斷效能，原因是他們的圖像病理學表現不同，MR提供的結構和功能信息可對結節性心肌病進行全面準確的評估，PET心肌灌注和代謝分析可以提供對比分析［27］。White等［28］在Biograph mMR上對51名患者進行了PET/MR心臟掃描，與單獨PET和MR成像結果進行比較，證明了PET/MR對活動性心臟結節病診斷的可行性和準確性。一體化PET/MR在急性心肌梗死、心力衰竭和心臟腫瘤的診斷中有良好的的應用前景，圖4是uPMR 790上獲取的診斷為心肌梗死的患者心臟圖像。另外，新型放射性藥物的研究如18F-AV-133和新MR序列會在未來帶來更多的可能性。

圖 3 癲癇患者腦部PET/MR圖像

圖 4 一體化PET/MR心臟成像

3.3 腫瘤疾病應用

在傳統PET/CT臨床應用中，腫瘤方面的應用最為重要，其靈敏度高，但特異度低。此外還有例如11C-醋酸鹽、11C-膽堿及18F-FET等諸多顯影劑可用于特定惡性腫瘤檢測。一體化PET/MR在腫瘤檢查中的應用往往與同是多模態影像設備的PET/CT結果進行對比。

在頭頸部和胸部腫瘤檢查中，因為MR良好的軟組織對比特性，能更好地區分舌下腺、頜下腺和動靜脈等結構，定位更精準。PET/MR動態增強技術可以獲得1 mm×1 mm×1.5 mm高分辨率的乳腺癌圖像，兼具MR的高靈敏度和PET的高特異度，使乳腺癌的檢出率明顯提高。同時，一體化PET/MR在肝癌、前列腺癌中也有很大優勢，圖5顯示一體化PET/MR在腹部掃描中與PET/CT相比有優勢。Beiderwellen等［29］對70個腫瘤患者（其中36個肝臟腫瘤區域）進行了研究，結果顯示，一體化PET/MR與PET/CT識別的病變區域相同，且PET/MR能更清晰地發現腫瘤；另外，在神經內分泌腫瘤的檢查上，Sawicki等［30］使用68Ga-DOTATOC造影劑的PET/MR與相同造影劑的PET/CT進行對比，前者有著對神經內分泌腫瘤更高的檢出比例和腫瘤區域顯著性。這意味著對神經內分泌腫瘤患者而言，一體化PET/MR有更好的分期檢查前景和更早期的診斷條件，因此可以對患者進行精準治療。同時，一體化PET/MR在肝門膽管惡性腫瘤、胰腺癌及子宮內膜癌等癌癥中比PET/CT更有優勢。在前列腺腫瘤的診斷上，一體化PET/MR更高的空間配準精度，比PET/CT有更佳的臨床表現和臨床上的應用前景［31］。68Ga-PSMA應用在一體化PET/MR上，能更容易地檢測到轉移性前列腺腫瘤，且精度更好。另外，在骨轉移瘤、頭頸部腫瘤及宮頸癌檢查等方面，一體化PET/MR也有廣泛的應用前景。

圖 5 uPMR 790 PET/MR與PET/CT融合對比圖

4 總 結

總之，與PET/CT相比，一體化PET/MR表現出更高的靈敏度與特異度，對于惡性腫瘤、神經系統病變和心血管系統疾病，均具有良好的檢出和鑒別能力。對于臨床全身性的腫瘤轉移，局部淋巴結轉移和腫瘤分期方面發揮著越來越重要的作用。此外，一體化PET/MR能夠為腫瘤的療效評估以及復發監測提供更為敏感、精確的分子與功能信息。未來的一體化PET/MR將從目前的結構一體化朝著功能一體化、快速掃描、高度同步、高空間和高時間分辨率以及高融合精度方向發展。隨著PET探測器小型化技術的快速發展，將來也許無需對MR硬件系統進行改進即可實現嵌入式PET/MR采集，從而減輕更換硬件設備的繁瑣性，并在更多疾病上探索診斷的可行性和特異性。