-硫辛酸與甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效對(duì)照系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孔令希，王紅梅，邱 峰，單雪峰

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）為臨床糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥，當(dāng)DPN發(fā)生時(shí)，周?chē)窠?jīng)包含脊神經(jīng)、顱神經(jīng)及自主神經(jīng)等出現(xiàn)障礙，可發(fā)生在雙側(cè)或單側(cè)，可對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)，其中又以遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變常見(jiàn)[1]。DPN不僅會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，還會(huì)嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量和壽命，危害極大。目前，DPN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方式主要為控制血糖、糾正代謝紊亂、改善循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)與修復(fù)、改善氧化應(yīng)激[2]。其治療藥物包括甲鈷胺、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、肌醇、依帕司他、前列腺素E1、硫酸鋅等，但臨床療效評(píng)價(jià)不一[3]。近年來(lái)，隨著DPN氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)地位的上升，越來(lái)越多的臨床研究報(bào)道了抗氧化劑α-硫辛酸的治療效果，但國(guó)內(nèi)外對(duì)α-硫辛酸治療DPN臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍十分缺乏。本研究中通過(guò)Meta分析方法對(duì)比α-硫辛酸和甲鈷胺治療DPN的臨床療效和安全性，為臨床合理用藥提供循證學(xué)參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否為盲法；研究對(duì)象符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施，對(duì)照組單用甲鈷胺，治療組單用α-硫辛酸；臨床療效，顯效，自覺(jué)癥狀消失，腱、膝反射明顯好轉(zhuǎn)或基本恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加大于或等于5 cm／s；有效，自覺(jué)癥狀明顯減輕，腱、膝反射有所好轉(zhuǎn)但未完全恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加小于 5 cm／s；無(wú)效，自覺(jué)癥狀無(wú)改善，腱、膝反射無(wú)好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)明顯改變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，綜述類(lèi)文獻(xiàn)；聯(lián)合使用擴(kuò)血管或改善循環(huán)等其他藥物；給藥方法為非靜脈給藥及治療療程少于2周和超過(guò)4周；重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù))和英文數(shù)據(jù)庫(kù)(包括 PubMed、Embase和Cochrane Library)中α-硫辛酸和甲鈷胺治療DPN的相關(guān)文獻(xiàn)。中文以“甲鈷胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周?chē)窠?jīng)病變”為檢索詞，英文以“mecobalamin or methylcobalamin”“α -lipoic acid or thioctic acid”“diabetic peripheral neuropathy or DPN”為檢索詞，檢索時(shí)限為各庫(kù)自建庫(kù)至2018年9月。

1.3 文獻(xiàn)提取與評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立，嚴(yán)格按文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)資料，包括文章基本信息、研究對(duì)象資料、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等，完成后交叉核對(duì)、討論。對(duì)納入文獻(xiàn)采用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，該量表按照研究是否隨機(jī)、是否采用盲法、是否報(bào)告失訪來(lái)評(píng)分，三者均符合各加1分，若隨機(jī)方法和盲法有詳細(xì)表述且描述正確再分別加1分，最高5分。1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 Cochrane Library提供的 RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均方差（MD），區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。試驗(yàn)結(jié)果采用 I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05）則采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，可能的發(fā)表偏倚用漏斗圖描述。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)共1 570篇，其中中文檢索出1 536篇，英文檢索出34篇；排除重復(fù)文獻(xiàn)976篇；閱讀文章題目和摘要后，排除綜述和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類(lèi)文獻(xiàn)及其他不符合研究目的（470篇）文獻(xiàn)后保留文獻(xiàn)124篇；閱讀全文，經(jīng)嚴(yán)格按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選，排除干預(yù)措施不符（47篇）、結(jié)局指標(biāo)不符（24篇）、研究類(lèi)型不符(27篇）、數(shù)據(jù)不全（12篇），最后納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)共 14篇，涉及患者 1 090例，其中治療組（α-硫辛酸組）548例，對(duì)照組（甲鈷胺組）542例。在糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予甲鈷胺0.5 mg或1.0 mg，靜脈滴注，每日1次；治療組患者給予α-硫辛酸600 mg，靜脈滴注，每日1次。療程均為2～4周。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

14篇RCT文獻(xiàn)均未詳細(xì)描述隨機(jī)分組方法，未說(shuō)明是否采用盲法，均未報(bào)道病例失訪、退出情況，評(píng)分較低，均為1分，文獻(xiàn)整體質(zhì)量不佳。詳見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

14項(xiàng)RCT均報(bào)道了臨床總有效率，各研究結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＝0.83，I2＝0%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果表明，治療組總有效率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR ＝ 5.88，95%CI（4.12，8.41）， P ＜ 0.000 01]。

對(duì)不同療程的研究進(jìn)行亞組分析，同樣以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn)，不同療程治療組總有效率較對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

圖1 總有效率Meta分析森林圖

按甲鈷胺劑量分為2個(gè)劑量亞組進(jìn)一步進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表3。可見(jiàn)，甲鈷胺2個(gè)劑量亞組的研究中，治療組總有效率均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 療程亞組Meta分析結(jié)果

表3 甲鈷胺劑量亞組Meta分析結(jié)果

2.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）

共有 7 個(gè)研究[5-6，9，14，16-18]報(bào)道了治療前后治療組與對(duì)照組肌電圖腓總神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）測(cè)定結(jié)果，有 4項(xiàng)研究[5，11-12，16]報(bào)道了腓淺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）測(cè)定結(jié)果。經(jīng)Meta分析可見(jiàn)，腓總神經(jīng)MNCV和腓淺神經(jīng)SNCV異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.000 01，I2＝86% ；P＜ 0.000 01，I2＝91%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2和圖3。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，治療組腓總神經(jīng)MNCV[MD＝3.81，95%CI（1.68， 5.95）， P ＝0.000 5＜ 0.05]和 腓 淺 神 經(jīng)SNCV[MD ＝3.05，95%CI（0.28，5.82），P ＝0.03＜0.05]均大于對(duì)照組。

2.3.3 安全性

3 個(gè)研究[5，12，15]詳細(xì)報(bào)道了藥品不良反應(yīng)，其中對(duì)照組共發(fā)生頭痛 2例[5]、惡心 2例[5，12]，治療組發(fā)生皮膚瘙癢1 例[5]，胸悶 1 例[15]、惡心 1 例[12]、頭暈 3 例[5，12]。有3個(gè)研究[14，17-18]提到研究中均未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，其他文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

圖2 腓總神經(jīng)MNCV Meta森林圖

圖3 腓淺神經(jīng)SNCV Meta分析森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚

以14研究中治療組與對(duì)照組總有效率的 OR值作漏斗圖，結(jié)果見(jiàn)圖4。可見(jiàn)，漏斗圖欠對(duì)稱(chēng)，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖4 總有效率漏斗圖

3 討論

α-硫辛酸為抗氧化效果較強(qiáng)的天然維生素，兼具水溶性和脂溶性，其還原形式為二氫硫辛酸，兩者均是超強(qiáng)抗氧化劑[19]。α-硫辛酸作為丙酮酸脫氫酶的輔酶，在線粒體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量的途徑中發(fā)揮重要作用。α-硫辛酸獨(dú)特的二硫鍵結(jié)構(gòu)，可清除包括一氧化氮自由基、氫氧自由基等氧化應(yīng)激產(chǎn)物，減少自由基對(duì)神經(jīng)損傷；同時(shí)，還可增加抗氧化劑如谷胱甘肽的合成[3]。此外，硫辛酸可增加 Na＋，K＋-ATP酶活性，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，改善神經(jīng)細(xì)胞功能；保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血供，增加周?chē)窠?jīng)的血流速度[2]。甲鈷胺為維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，是蛋氨酸合成酶的輔酶，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白等物質(zhì)代謝，促進(jìn)DNA、RNA、髓鞘脂質(zhì)卵磷脂的合成，可修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)代謝及傳導(dǎo)。臨床研究證實(shí)，甲鈷胺對(duì)2型糖尿病DPN患者療效較好，對(duì)自發(fā)性肢體疼痛、麻木、皮膚感覺(jué)減退等癥狀改善明顯，肌電圖測(cè)定提示，治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著提高[20]。

腓總神經(jīng)MNCV和腓淺神經(jīng)SNCV敏感度較高，更能反映NCV的變化及DPN治療干預(yù)的效果[21]。由本研究Meta分析結(jié)果顯示，α-硫辛酸的臨床總有效率顯著高于甲鈷胺；與甲鈷胺相比，α-硫辛酸在改善腓總神經(jīng)MNCV和腓淺神經(jīng)SNCV方面效果更佳。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是DPN診斷金標(biāo)準(zhǔn)，因此肌電圖NCV的測(cè)定能有效判斷藥物治療的效果，但NCV測(cè)定通常包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓淺神經(jīng)等，各個(gè)研究選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)不盡相同。在安全性研究方面，甲鈷胺和α-硫辛酸在治療過(guò)程中均出現(xiàn)個(gè)別癥狀輕微的藥品不良反應(yīng)，但未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示兩藥均有較好的安全性。

本研究納入文獻(xiàn)雖全為RCT，但數(shù)量有限且文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，因而研究結(jié)果存在偏倚可能性，還需開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進(jìn)行臨床研究，才能得到更高質(zhì)量的Meta分析和更確切的循證結(jié)論。