國產鹽酸克林霉素膠囊藥品說明書項目差異調查

顏 銘 ，葉銳仙 ，崔 嵐

（1.昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明 650101； 2.昆明醫科大學，云南 昆明 650500）

藥品說明書是指導安全用藥的法律文件，其完整性、科學性、規范性直接影響臨床藥物治療的效果和患者的依從性。克林霉素于1975年在國內仿制成功，并作為國家基本藥物廣泛用于臨床[1]。本研究中收集了國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市且仍在生產的鹽酸克林霉素膠囊的藥品說明書，對比和分析不同批準文號藥品說明書各項目之間的差異，為進一步規范和完善其藥品說明書提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

鹽酸克林霉素膠囊的批準文號來源于NMPA網站[2]。藥品說明書來源：藥品說明書原件；生產企業官網；藥智網數據庫；藥源網數據庫；MCDEX合理用藥信息支持系統2016（四川美康醫藥軟件研究開發有限公司，軟件版本 v 3.6.0）。

1.2 調查方法

在NMPA官網上以“數據查詢-藥品-國產藥品-快速查詢”路徑，以“鹽酸克林霉素膠囊”為關鍵詞檢索，共查詢到152條記錄（截至2018年12月31日）。查詢仍在生產的企業信息，電話調查生產現狀，并收集、整理藥品說明書并提取各項內容錄入Excel軟件。根據《藥品管理法》[3]、《藥品說明書和標簽管理規定》（簡稱《規定》）[4]、《化學藥品和生物制品說明書規范細則》（簡稱《細則》）[5]、2015 年版《中國藥典》（簡稱《藥典》）[6]，對所收集的藥品說明書內容的完整性及不同批準文號藥品說明書項目內容的差異性進行分析。

2 結果

2.1 生產企業相關信息

批準上市的該藥品批準文號152個，包括 4種規格，共 110家生產企業，其中 74家（67.27%）已停產，2 家（1.82%）無法聯系，34 家（30.91%）仍在生產。

2.2 藥品說明書各項內容的完整性

34份藥品說明書中，“性狀”“成分”“執行標準”3項內容有部分缺失（分別占 94.12% ，76.47% ，94.12% ），“臨床試驗”項全部缺失，其余各項（藥品名稱、規格、適應證、用法用量、不良反應、禁忌證、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年人用藥、藥物相互作用、藥物過量、藥理毒理、藥代動力學、貯藏、包裝、有效期、批準文號、生產企業)標注率均為100.00%。

2.3 內容存在差異的項目

比較34份藥品說明書，在“性狀”“成分”“用法用量”“注意事項”等8個項目中存在差異。詳見表1。

表1 34份鹽酸克林霉素膠囊藥品說明書內容存在差異的項目

3 討論

3.1 生產現狀

本調查結果發現，69.09%的企業有批準文號，但因GMP未通過認證不能生產、獲準生產品種多而選擇性生產或市場供大于求、企業盈利低等原因停產，半數以上企業的批準文號處于閑置狀態。另外，NMPA獲準上市的鹽酸克林霉素膠囊生產企業有110家，規格包括0.15 g、75 mg、0.3 g、0.1 g，而美國批準上市的鹽酸克林霉素膠囊僅有 300 mg、150 mg、75 mg 3 種規格[7]，僅由12家企業生產。這反映了國內企業熱衷于仿制藥生產，疏于新藥研發，是造成鹽酸克林霉素膠囊供大于求的原因。

3.2 不合法合規的內容

違反《藥品管理法》：34份說明書中有8份未標注“成分”項。根據《藥品管理法》第五十四條規定，藥品說明書上必須注明“成分”。缺失“成分”項已違反《藥品管理法》，建議藥品監管部門要求相關企業補充。

不符合《規定》：1）性狀缺失。由表1可知，2份說明書未標注“性狀”，違反了《規定》第九條規定，與發布的藥品說明書內容不相符[8]。建議企業須規范藥品說明書內容，按規定修訂。2）執行標準缺失。由表1可見，2份未注明“執行標準”項，違反了《規定》第九條。執行標準是藥品檢驗所實施依法檢驗的法定標準，且我國藥品質量標準類型繁多，缺失“執行標準”不僅違反了《規定》，也給藥品檢驗部門在執行質量檢驗時增加了困難。生產企業應主動執行國家藥品標準，并在藥品說明書中標示。3）計量單位不規范。由表1可知，8份以“粒”為單位。根據《規定》第十條，度量衡單位應符合國家標準。按NMPA發布的“鹽酸克林霉素膠囊說明書”[8]，“用法用量”項計量單位為“g”，“粒”并非標準單位。相關企業應按規范擬訂計量單位，減少和避免因不慎而發生的用藥錯誤[9]。

不符合《細則》：由表1可知，藥品說明書中多項內容較簡單，與《細則》規定的藥品說明書格式及內容不一致，所需信息不詳細，可能會導致用藥困惑[9]。主要存在于“性狀”“用法用量”“藥理毒理”“臨床試驗”。1）性狀內容簡單。由表1可知，15份藥品說明書僅標注劑型，14份僅標注內容物。根據《細則》，藥品性狀應包括藥品的外觀、氣味、溶解度及物理常數等。而且膠囊劑種類較多，不同膠囊的制劑工藝、用法及穩定性等都存在差異[6]。藥品說明書中“性狀”內容過于簡單，不易評估有效期內藥品質量的合格性，建議生產企業按《細則》要求補充“性狀”項相關參數。2）用法用量不統一。規格為每粒0.1 g 的最低劑量為每次 0.1 g，每粒 0.15 g 為每次0.15 g，但“藥代動力學”項中標示的僅有口服150 mg的參數，缺乏100 mg的數據。《細則》要求，應準確列出用藥劑量，并應特別注意與規格的關系。每粒0.1 g規格的企業應補充該用量的臨床試驗數據，并在藥品說明書中標示。另外，藥品說明書中重癥感染單次劑量均為每次 0.45 g，而規格為每粒 0.1 g 及 0.3 g 的膠囊缺乏可操作性。根據《細則》，若在用法上有特殊要求的應按實際情況詳細說明，保證用藥的可操作性。建議藥品說明書的藥品用法與規格相對應，減少不必要的錯誤理解[9]。3）藥理毒理內容不全。由表1可知，34份均標注了藥理作用，僅有2份標注了毒理研究。《細則》中明確指出，“藥理毒理”項應包括藥理作用和毒理研究，未進行該項試驗且無可靠參考文獻的，應在該項下予以說明。建議藥理作用和毒理研究均應按要求標注，未進行研究的按規定予以說明。4）臨床試驗缺失。由表1可知，34份藥品說明書缺少“臨床試驗”項。《細則》指出，未進行臨床試驗的藥品不書寫該內容。但“鹽酸克林霉素膠囊”被要求在2018年底完成一致性評價[10]，截至2018年12月31日，已有17家企業選擇了參比制12月完成了生物等效性試驗[11]。根據《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》[10]《細則》，通過一致性評價后，生產企業可在說明書及標簽中予以標注，建議相關企業及時修訂藥品說明書。

3.3 合法合規但仍需完善的項目

注意事項：由表1可知，有1份藥品說明書在“注意事項”中新增了藥品放置及廢棄藥品處理的提示信息。盡管相關法規未要求提示，但標注后有助于提高家庭用藥警覺性，避免孩童誤食或玩耍，也提醒公眾關注廢棄藥品的處理。建議有關部門也盡快健全過期藥品回收的法律法規，對過期藥品進行合理處置。

貯藏：由表1可知，34份藥品說明書“貯藏條件”均為密封保存，有4份標示了溫度。根據《規定》《細則》，“貯藏”項按《藥典》書寫，尤其應明確溫度條件，未規定時一般指常溫[6]。但考慮用藥者除醫護人員外還有患者等非專業人士對《藥典》規定的常溫條件不一定了解，還可因貯藏不當影響藥品質量，存在用藥安全隱患。建議企業在藥品說明書中標注貯藏溫度，避免貯藏不當。

執行標準：由表1可知，不同廠家的藥品“執行標準”版本不一。藥品說明書中列出的應為現行執行標準，但實際工作中存在藥品說明書的增補和修訂滯后。執行標準不僅決定藥品質量的控制水平，還直接影響臨床用藥的安全性和有效性[12]。建議有關部門加大對藥品執行標準的監督力度，鼓勵督促生產企業注重說明書中現行標準的更新，減少一藥多標準、一規格多標準的現象發生。

有效期：由表1可知，33份“有效期”為24個月，1份為36個月，相差12個月。為藥品有效期提供支持性信息的是藥物的穩定性研究，其反應制劑質量在各種環境因素下的變化規律[13]。同種藥品“有效期”的不一致，說明不同企業的鹽酸克林霉素膠囊質量存在差異，給用藥選擇帶來疑惑與干擾。建議有關部門加強有效期限的管理，同一種藥品質量應一致，有效期也應相同。

綜上所述，鹽酸克林霉素膠囊由于此前管理過于松懈，存在過度重復申報、批準的現象，生產企業間由于設計流程、制備工藝、執行標準等不同，產品質量差異較大。加之藥品說明書中存在缺項、內容不統一、表述簡單等因素，可能引起使用不當、貯藏不當甚至用藥錯誤，存在一定的安全隱患和使用風險。希望通過仿制藥一致性評價，提高我國仿制藥的質量，優化醫藥行業結構，促進健康發展，造福公眾。