晚期結(jié)直腸癌圍化療期中醫(yī)證型變化研究

王貝貝 栗書元 王曉強(qiáng)

《2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率居全國(guó)居民惡性腫瘤發(fā)病率第3位，死亡率第5位。是我國(guó)消化道腫瘤的常見病、多發(fā)病。患者就診時(shí)往往已是中晚期，失去手術(shù)的最佳治療時(shí)期。目前，化療已成為中晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段。而化療所致的消化道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)對(duì)癌癥患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，甚至影響到患者化療完成率和有效性及后續(xù)治療。

中醫(yī)藥是我國(guó)腫瘤治療的重要特色，其在腫瘤治療中的作用日益受到國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的關(guān)注。目前，中醫(yī)藥同手術(shù)、化療、放療、生物學(xué)治療構(gòu)建成具有中國(guó)特色的腫瘤綜合治療模式，其在腫瘤治療上一直發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

大量的臨床實(shí)踐證明圍化療期適時(shí)運(yùn)用中醫(yī)藥治療可以減輕化療的毒副作用，提高療效，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，縮短住院時(shí)間。在我國(guó)大部分中晚期腫瘤患者均有接受中醫(yī)中藥治療的需求與經(jīng)歷，中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的聯(lián)合也是中國(guó)特色的腫瘤治療之路。

1 目前中醫(yī)對(duì)結(jié)直腸癌辨證分型情況研究

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)結(jié)直腸癌的病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)，并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行了嘗試性的辨證分型。如周岱翰教授[1]將結(jié)直腸癌分為濕熱下注、大腸瘀毒、脾腎虧虛3型治療；孫桂芝教授等[2]將結(jié)直腸癌辨證分為脾腎兩虛、脾胃不和、心脾兩虛等型；張代釗教授[3]將結(jié)直腸癌分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀毒內(nèi)阻、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、氣血雙虧5型辨證論治；朱旭東等[4]將本病分為脾虛濕滯、氣血兩虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、濕熱瘀毒5個(gè)證型。各醫(yī)家采用的辨證標(biāo)準(zhǔn)多為自擬，對(duì)結(jié)直腸癌病機(jī)特點(diǎn)、辨證分型等認(rèn)識(shí)不盡相同，差異較大，臨床難以進(jìn)一步推廣。屠德敬等[5]對(duì)75例結(jié)直腸癌化療患者進(jìn)行臨床調(diào)查，發(fā)現(xiàn)化療后疲乏、惡心嘔吐、納呆、腰膝酸軟、咽干以及淡白舌、舌邊有齒痕、苔白膩等癥狀比化療前發(fā)生頻率增加(P<0.05)。通過證候分析，發(fā)現(xiàn)化療后比化療前正虛類證候增多(P<0.05)，邪實(shí)類證候減少(P<0.05)，其主要是化療藥物損傷脾腎兩臟，引起正氣虧虛。

但對(duì)于圍化療期中醫(yī)證型的變化及相關(guān)因素的研究相對(duì)較少，從而影響了中醫(yī)藥圍化療期的療效。本課題針對(duì)晚期結(jié)直腸癌圍化療期的證型變化分布進(jìn)行前瞻性研究，總結(jié)出圍化療前后中醫(yī)證型變化規(guī)律，為圍化療期中醫(yī)中藥的治療提供依據(jù)。

2 項(xiàng)目主要研究?jī)?nèi)容

2.1 資料與方法

2.1.1 一般資料研究對(duì)象均為長(zhǎng)治市中醫(yī)院腫瘤科2014年1月1日—2017年12月30日經(jīng)電子結(jié)腸鏡檢查和病理活檢及影像學(xué)檢查(如 CT、PET/CT 及 B 超等)明確診斷為晚期結(jié)直腸癌住院患者，住院期間行FOLFOX方案化療(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)。

2.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合晚期結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)(有明確病理診斷)；2)年齡：20～80歲；3)受試者體力狀況尚好，KPS評(píng)分≥60分；4)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；5)血常規(guī)、生化檢查符合化療標(biāo)準(zhǔn)；6)所有入選病例均接受4周期以上的化療，以晚期姑息化療為主；7)受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，能配合隨訪。

2.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1)既往或同時(shí)患有其他惡性腫瘤；2)下消化道出血、腸梗阻患者；3)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者；4)具有精神障礙者；5)有嚴(yán)重的心血管病變、肝臟及腎臟病變患者；6)合并其他嚴(yán)重疾病或狀況患者；7)化療同時(shí)服用中藥及中成藥參與治療。

2.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)1)未能成功完成4周期化療者；2)依從性差，不能如期參加觀察，收集觀察資料者。

2.1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1.5.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照湯釗猷主編的《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》和《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》對(duì)結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.5.2 TNM分期標(biāo)準(zhǔn)臨床采用2017版NCCN指南 結(jié)直腸癌分期。

2.1.5.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》GB/T16751.2-1997、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(鄭筱萸，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002年)、《中醫(yī)診斷學(xué)》(第5～7版)、《結(jié)直腸癌中醫(yī)診療方案(試行)》(國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司)，綜合形成6種基本證型：脾虛痰濕證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、痰毒瘀結(jié)證、濕熱下注證。

2.1.6 研究方法

2.1.6.1 調(diào)查表設(shè)計(jì)根據(jù)需要調(diào)查的內(nèi)容，設(shè)計(jì)臨床病例調(diào)查表，調(diào)查內(nèi)容主要包括患者一般項(xiàng)目(姓名、性別、年齡、臨床診斷、KPS評(píng)分)，觀察指標(biāo)(主要癥狀、舌質(zhì)、舌苔、脈象、精神狀態(tài)、辨證分型)。見表2。

2.1.6.2 觀察方法分別在每次化療開始的第1天、2周期化療結(jié)束后、4周期化療結(jié)束后觀察中醫(yī)證候，填寫調(diào)查表，確立證型。觀察時(shí)于同一間觀察室內(nèi)，自然光線下，每日同一時(shí)間進(jìn)行觀察。舌象用同一照相機(jī)進(jìn)行拍照，同一入選患者脈象由同一醫(yī)師進(jìn)行癥候分析記錄。

2.1.6.3 觀察指標(biāo)主要癥狀、舌質(zhì)、舌苔、脈象、精神狀態(tài)、辨證分型。化療前后血常規(guī)、肝腎功能檢查：化療前1天、化療結(jié)束第2天。

2.1.6.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)描述：1)對(duì)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)修改統(tǒng)計(jì)方法或進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。2)有無離群值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和專業(yè)的分析，決定取舍。3)有無缺失值，當(dāng)個(gè)別受試者某一數(shù)據(jù)未能測(cè)到時(shí)，從專業(yè)和統(tǒng)計(jì)角度決定是列為脫落，還是進(jìn)行數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)用LOCF方法。4)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、95%的可信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。多因素的分析分別采用頻數(shù)分析(requencies)、相關(guān)分析(correlate)，探索數(shù)據(jù)分布的規(guī)律。

2.2 項(xiàng)目完成情況患者共108例，脫落2例，完成研究106例。

2.3 結(jié)果

2.3.1 性別百分比見表1。

表1 結(jié)直腸癌組性別百分比 (例，%)

注:結(jié)直腸癌患者的性別分布男女比例大致相同，約為2∶1

2.3.2 年齡分布情況見表2。

表2 結(jié)直腸癌患者年齡分布

注:結(jié)直腸癌患者的年齡分布在57～62歲者居多

2.3.3 化療前后KPS評(píng)分情況見表3、表4。

表3 結(jié)直腸癌患者化療前KPS評(píng)分百分比 (例，%)

注:結(jié)直腸癌患者化療前KPS評(píng)分以80～90分多見，兩者比例約為2∶3

表4 結(jié)直腸癌患者化療后KPS評(píng)分百分比 (例，%)

注:結(jié)直腸癌患者的化療后KPS評(píng)分以60～70分多見，兩者比例接近4∶1

2.3.4 化療前后中醫(yī)證型分布情況見表5。

表5 結(jié)直腸癌患者化療前后中醫(yī)證型分布情況 (例，%)

注：化療前與化療 2次后相比，1)P<0.05；與化療 4次后相比，2)P<0.05

2.3.5 化療前后中醫(yī)證型與性別spearman秩相關(guān)分析見表6、表7。

表6 結(jié)直腸癌化療前中醫(yī)證型與性別spearman秩相關(guān)分析

注:化療前男性以痰毒瘀結(jié)、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；女性以痰毒瘀結(jié)、肝腎陰虛、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；男性實(shí)證多見，女性虛證多見

表7 結(jié)直腸癌化療后中醫(yī)證型與性別spearman秩相關(guān)分析

注:從表中可以看出，化療后男性和女性患者均以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛次之，化療后虛證多于實(shí)證

2.3.6 化療前后中醫(yī)證型與KPS評(píng)分spearman秩相關(guān)分析見表8、表9。

表8 結(jié)直腸癌患者化療前中醫(yī)證型與KPS評(píng)分秩相關(guān)分析

注:化療前KPS評(píng)分60～70分，以脾虛痰濕、濕熱下注、痰毒瘀結(jié)多見；肝腎陰虛、氣血兩虛次之；KPS評(píng)分80～90分，以濕熱下注、痰毒瘀結(jié)證多見，脾虛痰濕次之

表9 結(jié)直腸癌化療后中醫(yī)證型與KPS評(píng)分秩相關(guān)分析

注:從表中可以看出，化療后KPS評(píng)分60～70分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛證次之； KPS評(píng)分80～90分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛證次之

2.4 結(jié)論

2.4.1 病例完成情況此次臨床觀察結(jié)直腸癌圍化療期入組108例，2例患者化療2次后失訪脫落,共完成106例。完成情況比較理想，失訪脫落病例較少。

2.4.2 化療前后一般情況分析結(jié)直腸癌患者的性別分布男性略多于女性，約為2∶1。結(jié)直腸癌患者的年齡分布在57～62歲，平均年齡為60歲。結(jié)直腸癌患者化療前KPS評(píng)分以80～90分多見，約占總數(shù)的60%，化療后體力下降，KPS評(píng)分降至60～70分多見。說明化療藥物可影響患者體力狀況，導(dǎo)致體力下降。

2.4.3 中醫(yī)證型變化情況分析結(jié)直腸癌組化療前以痰瘀毒結(jié)、濕熱下注型較多。隨著化療的進(jìn)行，實(shí)證：痰毒瘀結(jié)、濕熱下注證型明顯減少；虛證：脾虛痰濕、肝腎陰虛、氣血兩虛、脾腎陽(yáng)虛證型明顯增多，其中脾虛痰濕證型增加明顯。通過spearman秩相關(guān)分析，得出：結(jié)直腸癌化療前男性以痰毒瘀結(jié)、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；女性以痰毒瘀結(jié)、肝腎陰虛、濕熱下注、脾虛痰濕證型多見；男性實(shí)證多見，女性虛證多見；化療后男性和女性患者均以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛次之，化療后虛證多于實(shí)證；化療前KPS評(píng)分60～70分，以脾虛痰濕、濕熱下注、痰毒瘀結(jié)多見，肝腎陰虛、氣血兩虛次之；KPS評(píng)分80～90分，以濕熱下注、痰毒瘀結(jié)證多見，脾虛痰濕次之。化療后KPS評(píng)分60～70分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、氣血兩虛證次之； KPS評(píng)分80～90分，以脾虛痰濕證最多，肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛證次之。

2.4.4 結(jié)論結(jié)直腸癌化療前以濕熱下注、痰瘀毒結(jié)多見。化療過程屬藥毒傷正，逐漸損傷正氣，脾胃失健，可導(dǎo)致脾虛痰濕、氣血虧虛，進(jìn)一步脾陽(yáng)虛及腎，腎陽(yáng)不足，可出現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛。符合化療前后中醫(yī)證型變化的研究，符合疾病演變規(guī)律。

2.5 討論

2.5.1 中醫(yī)對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)在中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中并無“腸癌”病名,結(jié)直腸癌屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”“腸風(fēng)”“下痢”“腸癖”等疾病范疇。《靈樞·水脹》記述:“腸覃何如？岐伯曰:寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏,氣不得榮,因有所系癖而內(nèi)著,惡氣乃起,息肉乃生。”說明此病與外邪入侵、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)有關(guān)。結(jié)直腸癌的發(fā)生以正氣虛損為內(nèi)因，飲食邪毒損傷為外因，兩者共同作用導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)失司，日久氣滯血瘀，痰毒瘀結(jié)，積生于內(nèi)，發(fā)為癌瘤。本病病位在腸,但與脾、胃、肝、腎的關(guān)系尤為密切。其病早期以濕熱、瘀毒邪實(shí)為主；晚期則多為正虛邪實(shí)，正虛又以脾腎陽(yáng)虛、氣血兩虛、肝腎陰虛多見。外感濕熱或飲食積滯導(dǎo)致水濕內(nèi)生，郁久化熱，是發(fā)病的重要原因；而濕熱久羈，留連腸道，阻滯氣機(jī)，熱漸成毒，損傷脈絡(luò)，致使氣滯、濕熱、毒聚、血瘀,在腸道結(jié)積成塊是發(fā)病的主要病機(jī)環(huán)節(jié)。

2.5.2 關(guān)于結(jié)直腸癌化療證候分布的規(guī)律晚期結(jié)直腸癌組化療前以痰瘀毒結(jié)、濕熱下注證型較多。化療后由于化療藥物耗傷人體正氣，損傷脾胃功能，引起中焦運(yùn)化失司，氣血生化乏力，氣滯痰瘀，故此導(dǎo)致化療后脾虛痰濕、肝腎陰虛、氣血兩虛、脾腎陽(yáng)虛證型均較化療前明顯增加。其中脾虛痰濕證型增加明顯，且與化療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療后部分患者脾胃運(yùn)化功能得到糾正，隨著腫瘤的縮小、癥狀的改善，患者的情緒漸趨穩(wěn)定，因此化療后痰毒瘀結(jié)、濕熱下注等證型均相應(yīng)減少。故化療后的證型分布中虛證以脾虛痰濕、肝胃陰虛為主，化療前后脾虛痰濕證均多見，故腫瘤的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，脾虛貫穿消化道腫瘤患者的始終。

通過觀察化療藥物對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證型的變化影響及相關(guān)因素分析，得出圍化療期中醫(yī)證型變化規(guī)律，及與相關(guān)因素性別、KPS評(píng)分的關(guān)系，進(jìn)一步印證“藥毒傷正，脾腎受損”“藥毒致虛致瘀”的理論。指導(dǎo)化療期間根據(jù)不同的證型予以不同的中藥改善癥狀，減輕化療毒副反應(yīng)，為圍化療期中醫(yī)中藥的治療提供依據(jù)。