康氏系列方治療不完全應答的恩替卡韋經治HBeAg陽性慢性乙型肝炎30例

洪昱鈐，于洪濤，阮清發，章 亭

（廈門市中醫院，福建 廈門 361009）

據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV），其中 2.4 億人為慢性乙型肝炎病毒（chronic hepatitis B，CHB）感染者，每年約有65萬人死于CHB感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌［1］。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，被美國、歐洲和亞太等國際肝病學會和我國肝病學會制定的CHB防治指南推薦為一線抗HBV藥物并得到廣泛應用，恩替卡韋對HBV多聚酶的抑制作用具有強效、低耐藥、高基因屏障的特點，但也因其對乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清學轉換率較低，成為目前抗HBV治療的難點。本研究通過觀察經恩替卡韋治療后達到肝功能正常且持續病毒學應答（治療過程中血清HBV DNA低于檢測下限），但尚未達到HBeAg陰轉或HBeAg血清學轉換的CHB患者，加服康氏系列方治療24周，發現聯合用藥能顯著提高患者HBeAg陰轉率和HBeAg血清學轉換率并降低HBsAg定量水平，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫診斷標準 慢性乙型肝炎診斷標準參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［1］。

1.2 中醫辨證標準 參照康良石教授的“肝病疫郁理論”［2］辨證分型分為：肝郁氣滯證、肝膽濕熱證、肝郁化火證、濕熱化火證、肝脾氣虛證和肝腎陰虛證。

1.3 納入標準 ① HBeAg陽性慢性乙型肝炎；②恩替卡韋治療療程約48周；③ 肝功能正常、血清HBV DNA持續小于20 IU／mL且HBeAg持續陽性。

1.4 排除標準 ① 合并甲、丙、丁、戊型肝炎，HIV、失代償性肝硬化、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝炎、脂肪性肝炎、酒精性肝炎；② 合并精神疾病；③ 合并嚴重心、肺、腎、神經系統性疾病；④ 既往使用過其他抗病毒藥、免疫調節劑或抑制劑、類固醇激素；⑤ 妊娠、哺乳期女性；⑥ 拒絕簽署知情同意書者。

1.5 一般資料 選取我院2018年6—12月不完全應答的恩替卡韋經治HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者60例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各30例，2組性別、年齡、乙肝病史、恩替卡韋治療療程、HBsAg定量和HBeAg定量等指標比較，均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 2組一般資料比較（）

組別觀察組對照組n 30 30男21 20女9 1 0年齡／歲31.2±5.4 30.8±3.6乙肝病史／年6.3±5.9 5.7±4.6 ETV療程／周48.3±4.7 48.5±5.2 HBsAg 定量 ／（IU／mL）1235.31±1065.42 1136.42±1046.76 HBeAg 定量 ／（S／CO）126.47±80.65 119.18±83.51

1.6 統計學方法 采用統計學 SPSS 18.0軟件進 行數據分析。計量資料屬正態分布以（）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

2 治療方法

對照組單用恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，生產批號：AAW6262）0.5 mg／次，1次／d口服。觀察組在對照組治療基礎上加服康氏系列方［2］：肝郁氣滯證用橘葉梔子根湯（橘葉15 g，郁金 10 g，佛手 10 g，柴胡 6 g，枳實 5 g，梔子根 30 g，白芍 15 g，石斛 10 g，甘草 3 g，白花蛇舌草20 g）；肝膽濕熱證用加味梔子根湯（梔子根60 g，郁金 10 g，綿茵陳 30 g，白英 20 g，地耳草 20 g，橘葉 10 g，藿香 5 g，枳實 5 g，白芍 10 g，牡丹皮 10 g，玄參15 g，蒲公英 12 g，白花蛇舌草30 g）；肝郁化火證用金橘湯（橘葉15 g，郁金 10 g，牡丹皮10 g，焦梔子 10 g，佛手 10 g，白芍 15 g，生黃芪 10 g，粉葛根10 g，豇豆殼 10 g，玄參 15 g，板藍根 12 g，甘草3 g）；濕熱化火證用大芩連湯（黃連6 g，黃芩12 g，龍膽草6 g，焦梔子10 g，水牛角30 g，草河車 10 g，郁金 10 g，綿茵陳 30 g，敗醬草 15 g，玄參 15 g，赤芍15 g，石斛 15 g，茯苓12 g）；肝脾氣虛證用加味柴胡疏肝散（柴胡10 g，郁金 10 g，生黃芪 15 g，白術 30 g，茯苓 15 g，黃精 10 g，當歸 6 g，雞血藤 30 g，醋鱉甲12 g，醋青皮6 g，砂仁5 g，炙甘草 3 g，西洋參3 g，三七粉3 g）；肝腎陰虛證用加減左歸飲（熟地黃 12 g，枸杞子 12 g，石斛 12 g，山茱萸 10 g，女貞子 10 g，五味子 6 g，夜交藤 30 g，制龜板 10 g，醋鱉甲 10 g，丹參 12 g，郁金 10 g，牡丹皮 6 g）。每日1劑自煎，每劑煎煮2次，每次取汁約200 mL，混勻后分2次飯后半小時溫服。2組療程均為24周。

3 觀察指標

2組于治療前及治療療程結束時檢測乙肝二對半五項定量、肝功能和腎功能。乙肝二對半五項定量檢測采用電化學發光法；肝功能、腎功能檢測采用美國貝克曼庫爾特公司Dx C600型生化分析儀。

4 結 果

4.1 2組HBeAg陰轉率和血清學轉換率比較 見表2。

表2 2組HBeAg陰轉率和血清學轉換率比較（n，%）

4.2 2組HBsAg定量水平比較 見表3。

表3 2組HBsAg定量水平比較（）

表3 2組HBsAg定量水平比較（）

注：與對照組比較，1）P＜0.05。

HBsAg 定量 ／（IU／mL）681.35±419.821）1 046.47±867.63組別觀察組對照組n 30 30

4.3 2組不良反應情況 2組治療24周時肝功能、腎功能均正常，提示均未出現肝腎功能損害，安全性好。

5 討 論

恩替卡韋具有快速抑制乙肝病毒、安全性好、服用方便等優點，但也存在療程長且不固定、停藥后易復發、HBeAg血清轉換率較低以及長期應用可能產生耐藥等缺點［3］。目前國內外專家認為HBV DNA檢測不到是CHB“基本的治療終點”，HBeAg血清學轉換是“滿意的治療終點”，HBsAg消失或血清轉換是“理想的治療終點”［4］。在這樣大背景下，如何提高HBeAg血清學轉換率、使HBsAg滴度下降甚至陰轉，正是本研究的出發點。國內外專家分別提出個體化治療方案、中醫藥聯合等方案。Edward Gane教授提出CHB治療路線圖，通過定期進行療效的評估調整治療方案，從而優化個體治療，提高生化學應答、HBeAg和HBsAg血清學轉換率和組織學應答［5］。謝杏榕等［6］應用恩替卡韋聯合中藥治療CHB患者48周，HBeAg血清學轉換率和肝功能復常率顯著高于單用恩替卡韋治療。任爽等［7］認為中藥聯合核苷類藥物治療CHB 6個月以上能明顯改善肝功能和病毒學指標（HBeAg陰轉率、HBeAg血清學轉換率、HBV DNA陰轉率），這些指標均優于單用核苷類藥物。呂東勇等［8］發現抑制乙肝病毒的核心藥物群為黃芪、白術、茯苓、甘草、柴胡、白芍、丹參、郁金、綿茵陳、白花蛇舌草、虎杖，而這些藥物均為肝病常用藥物。駿奚等［9］認為通過辨證論治中藥干預治療，能減少CHB患者發生肝硬化、肝癌、慢性肝功能衰竭等不良事件，同時改善患者肝功能，增加HBeAg血清學轉換率，提高患者的治療效果。

中醫辨證論治是中醫學的精髓所在，更是個體化治療的體現，因體質、病邪、正邪盛衰、病情緩急、疾病發展階段、地域、氣候不同而治療均有差異，正如《內經》強調的因時、因地、因人“三因制宜”的治療思想。我院康良石教授（以下簡稱康老）是全國首批名老中醫，他提出了“肝病疫郁理論”［2，10］。 《丹溪心法》云“氣血沖和，萬病不生，一有拂郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”，其弟子虞摶云“氣郁而濕滯，濕滯而成熱，熱郁而成痰，痰滯而血不行，血滯而食不消化，此六者皆相因而為病者也”，清代何夢瑤云“丹溪分六郁：氣、血、濕、火、食、痰也”。康老認為肝炎發病具有瘟疫的發病規律，亦含有“六郁相因”的病機演變，但演變過程有它自己的特點，另外疾病進展可出現本經自病，中傷脾胃，下損腎及沖任。康老臨床上將CHB分為肝郁氣滯證、肝膽濕熱證、肝郁化火證、濕熱化火證、肝脾氣虛證和肝腎陰虛證這6個常見證型，并根據中醫辨證論治的基本原則，創建了康氏系列方，分別采用橘葉梔子根湯、加味梔子根湯、金橘湯、大芩連湯、加味柴胡疏肝散和加減左歸飲治療。本研究采用康氏系列方治療，能提高CHB患者HBeAg血清學轉換率，降低HBsAg滴度，取得較好療效，且安全性好，具有較高的臨床推廣價值。

治療體會：① CHB患者在恩替卡韋抗病毒療程中，應密切注意隨訪肝功能、乙肝二對半五項定量和HBV DNA等檢測，進行個體化治療，同時應盡早予以中藥辨證論治以提高療效；② 在應用中藥治療時，應遵循康氏“肝病疫郁理論”進行準確辨證分型，并指導臨床用藥；③ 中藥湯劑療效確切、安全可靠，但也存在口感差、煎煮麻煩的缺點，可考慮改成全成分中藥顆粒劑或者膏方，提高患者用藥依從性；④ 本研究也存在諸多不足之處，如療程24周尚短、樣本量不大，且在中醫辨證過程中可能出現兼夾證型，造成治療時出現選擇性偏移，影響療效。