大環內酯類抗生素及其在豬呼吸道疾病防控上的潛在作用

孟含譯

摘 ?要：呼吸道疾病是養豬業面臨的動物健康的最重大挑戰之一。在豬的整個保育期和生長/育肥階段，傳染性細菌和病毒與環境應激的聯合作用會導致豬暴發豬呼吸道疾病綜合征（Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC）。PRDC對豬健康的影響會導致動物生產性能下降，藥物治療成本和死亡率的上升。

關鍵詞：豬;呼吸道疾病;大環內酯類抗生素

中圖分類號：S873 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2019）07-0038-02

在養豬生產中，獸醫師通常會忽視的一個方面是大多數病變和由此產生的臨床癥狀是由宿主自身的炎癥反應引起的。許多呼吸道病原體具有免疫調節特性，能使宿主的炎癥反應更加嚴重，加大損傷力度，并導致疾病慢性化。這會延長這些病原體在宿主體內的滯留時間，對動物的遺傳水平產生持久的不良影響。炎癥是肺炎發展的一把雙刃劍。一方面，動物機體需要有效和及時的炎癥反應來消除入侵的呼吸道病原體;另一方面，長時間有害有毒的炎癥反應可能會損傷動物的肺臟，并產生不良的結果。重要的致病性呼吸道病原體均會在宿主動物體內表現出一定程度的免疫調節作用。一些呼吸道病原體已經產生了可以避免或逃避宿主免疫反應的策略，這種免疫反應會引發嚴重的炎癥反應，并使炎癥慢性化，提高病原體在宿主體內的存活率。下面將列舉幾個案例。

1 ?豬肺炎支原體

豬肺炎支原體（Mycoplasma hyopneumoniae，M. hyo）是導致豬發生豬呼吸道疾病綜合征（Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC）的最重要的病原體之一，可引起豬慢性感染，研究證明該病原體具有一定的免疫逃逸潛力。免疫病理學反應被認為在肺炎支原體感染模式和相關肺部病變的發展中起著重要的作用。然而，人們尚不真正了解豬肺炎分枝桿菌的毒力和致病性。豬肺炎支原體能夠刺激豬肺臟中的肺泡巨噬細胞和淋巴細胞產生促炎介質，后者在肺病變的發展上起著一定的作用，并會導致肺組織發生淋巴樣增生（增殖），表明免疫應答參與了病變的發展。有證據表明其還會對炎癥細胞產生抑制作用。

2 ?胸膜肺炎放線桿菌

胸膜肺炎放線桿菌（Actinobacillus pleuropneumoniae，App）一旦侵入豬肺臟中的肺泡，細菌表面的化合物就會成為豬巨噬細胞和中性粒細胞的有效吸引劑，并刺激宿主肺泡中巨噬細胞分泌炎癥介質，這會在豬胸膜肺炎的發病機制中起關鍵作用。這些介質會激活豬的巨噬細胞，提高血管的通透性。胸膜肺炎放線桿菌可抑制豬巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬作用，主要通過產生毒素來發揮作用。豬肺臟的組織損傷主要是由宿主免疫反應受到刺激后引起的。巨噬細胞被激活，產生有毒的氧代謝物，巨噬細胞和中性粒細胞都會被App毒素殺死。這些特異性免疫細胞釋放溶酶體酶，引發嚴重的壞死、形成微血栓和局部缺血性壞死，并造成嚴重的組織損傷。

3 ?出血敗血性巴氏桿菌

出血敗血性巴氏桿菌在肺炎發生中的發病機制尚不清楚。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性病原菌中細菌細胞壁的代表性成分。先天免疫系統的細胞對LPS的檢測最終會導致以抗體分泌為特征的體液免疫反應。鑒于脂多糖的重要作用，它既是一種毒力因子，也是一種血清特異性免疫原，對LPS的識別最終會導致炎癥介質的釋放和黏附分子的表達。黏附分子會吸引白細胞進入感染部位。出血敗血性巴氏桿菌的LPS也能誘導促炎介質和免疫調節介質的表達和隨后的釋放。

4 ?豬繁殖與呼吸綜合征病毒

在肺和淋巴組織的巨噬細胞中復制的豬繁殖與呼吸綜合征病毒（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV）可以通過感染細胞的凋亡（程序性細胞死亡）、鄰近未感染細胞的凋亡性死亡、炎性介質的誘導、B細胞活化的誘導和細菌吞噬作用的減少引發組織病變。感染PRRSV的巨噬細胞會產生促炎介質，促進白細胞的內流和活化，提高微血管的通透性，引起肺水腫，并誘發發熱，降低豬的食欲，引起豬嗜睡。同時，PRRSV通過促進免疫抑制介質的分泌而逃避宿主的免疫，從而反過來對抗強烈的細胞介導免疫應答。

5 ?豬流感病毒

豬流感病毒能夠誘發炎癥介質的產生，引發典型的炎癥和疾病。大量的中性粒細胞被招募，在感染后24 h進入高達50%的支氣管肺。這些中性粒細胞通過釋放其中的酶，造成氣管阻塞和肺臟損傷。總之，豬流感病毒對呼吸道內腔細胞的損傷和破壞既受病毒感染的直接影響，也受先天免疫反應的影響。最嚴重感染的特點是呼吸道組織中存在大量的炎癥介質。研究表明，組織損傷的嚴重程度是由促炎介質和抗炎介質之間的平衡決定的。

6 ?大環內酯類抗生素的有益作用

研究表明，一些獨特的獸用大環內酯類抗生素的抗炎作用遠超其抗菌性能。在體外，它們被證明可以下調這些促炎癥介質，調節炎癥細胞的功能。在動物和人體研究中，大環內酯類抗生素已被證明可以緩解癥狀，在一系列感染性和非感染性疾病（例如獲得性肺炎或哮喘、囊性纖維化、彌漫性全細支氣管炎、急性肺損傷和敗血癥）中能夠改善疾病的最終結果。大環內酯類抗生素減輕動物和人類呼吸道疾病癥狀的效果與其抗菌活性無關。研究人員已經對泰樂菌素（Aivlosin產品的活性成分，ECO動物保健公司生產）對由呼吸道病原體引起的有害免疫調節和炎癥效應的潛在影響進行了廣泛的研究。結果表明它能夠以一個時間和劑量依賴型的方式在豬巨噬細胞中誘導細胞凋亡（程序性細胞死亡），并誘導細胞吞噬作用（吞噬細胞除去死亡/死亡細胞的過程），同時不會導致巨噬細胞壞死（瀕死）。這類大環內酯類抗生素有許多其他有益作用：

當細胞受到細菌產生的LPS刺激時，可減少對組織有毒的中性粒細胞胞內活性氧化合物的水平。

改變炎癥的脂類介質的水平。特別是，分析顯示，泰樂菌素能夠抑制受刺激中性粒細胞產生白細胞三烯B4（Leukotriene B4），很可能會降低炎癥水平。

可以在靜息中性粒細胞中誘導產生促脂氧素A4（lipoxin A4）和消退素D1（resolvin D1）。

7 ?豬呼吸道疾病的深層次解決方案

除了證明對豬支原體具有顯著的活性外，目前有明確的證據表明泰樂菌素還有其他與劑量有關的促進作用，可以降低豬肺炎的炎癥水平，有助于豬呼吸道疾病的治療和更深層次的痊愈。