通麻湯聯合穴位注射治療結直腸癌奧沙利鉑化療相關外周神經毒性療效研究*

吳昭利，李成軍，李仁廷，楊得振，千維娜

陜西中醫藥大學附屬醫院(咸陽 712000)

奧沙利鉑(Oxaliplatin,OXA)為第三代鉑類化療藥，是目前消化道腫瘤(胃癌、大腸癌、胰腺癌等)的基礎用藥之一，尤其對結腸、大腸癌的有效率約為22%，聯合氟尿嘧啶類藥物可達40%，因此含奧沙利鉑方案目前已成為結直腸癌及復發轉移癌一線方案，但是奧沙利鉑常見的不良反應外周神經毒性(OIPN)往往影響其反復多次應用，發生率約為90%，其中奧沙利鉑引起的周圍神經毒性多表現為累加性與蓄積性，根據發生時間分為急性期與慢性期[1]。急性期主要臨床表現為四肢或口周末梢神經炎，末梢神經感覺障礙，肌強直，喉頭痙攣，呼吸困難，失語肌強直等，多發生于化療后24 h內；慢性期主要為奧沙利鉑總用量大于200 mg/m2容易發生，最初臨床表現為肢體感覺麻木，疼痛，本體感覺遲鈍，伴隨化療療程增加，肢體麻木、疼痛逐漸加重，最終導致精細感覺運動失調等，嚴重影響患者化療計劃及生存質量。現代醫學對其治療主要為核苷酸類藥物促進神經細胞生成，提高神經細胞抗損傷能力，從而達到降低麻木的效果，細胞膜保護劑(維生素E等)、神經營養藥物(甲鈷胺、維生素B6)營養神經，鈉離子通道阻滯劑等，效果不甚理想[2]。中醫根據外周神經毒性將其歸屬“痹證”范疇，其病機為腫瘤患者氣血虧虛，結直腸癌屬脾胃腸道，脾胃腸道功能不足，運化吸收不利，氣虛陰陽虧虛，筋絡不能濡養，最終導致手足麻木、感覺障礙，因此治療OIPN當以益氣通陽，祛麻通絡為治法[3]。自擬通麻湯方為碩士導師陜西中醫藥大學李仁廷教授30余年治療奧沙利鉑外周神經毒性的經驗方，通過采用自擬通麻湯聯合穴位注射治療結直腸癌奧沙利鉑化療相關外周神經毒性取得較好效果。

資料和方法

1 一般資料 選擇2016年5月至2018年5月在陜西中醫藥大學附屬醫院腫瘤一科住院結直腸癌化療外周神經毒性患者113例，采用照隨機數字分組法分為治療組和對照組；治療組57例，對照組56例。治療組：男37例，女20例；平均年齡(47.12±12.58)歲；病程為(5.93±1.47)個月；原發病直腸癌34例，結腸癌23例；腫瘤分期Ⅱ期11例，Ⅲ期25例，Ⅳ期21例；體表面積(1.61±0.54)m2；外周神經毒性治療組1級10例，2級27例，3級20例，含奧沙利鉑方案化療方案CapeOX方案27例，FOLFOX方案30例。對照組：男35例，女21例；平均年齡(48.21±12.66)歲；病程為(5.25±1.44)個月；原發病直腸癌31例，結腸癌25例；腫瘤分期Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；體表面積為(1.62±0.57)m2，外周神經毒性1級11例，2級29例，3級16例，含奧沙利鉑方案化療方案CapeOX方案25例，FOLFOX方案31例。兩組在性別、年齡、病程、原發病、分期、體表面積、含鉑方案化療，外周神經毒性等基本方面均無統計學差異(P>0.05)。

納入標準：西醫診斷符合1998年中國協和醫科大學出版《新編常見惡性腫瘤診治規范》[4]，所有病例均經影像學、組織病理學、細胞病理學診斷為結直腸癌患者并應用FOLFOX、CapeOX方案2周期或2周期以上患者；簽署知情同意書；化療后出現1級及以上外周神經毒性；KPS評分》70分，無其他外周神經病變存在；四肢健全并能堅持進行穴位注射者；預計生存期>3個月。排除標準：其他原因引起的周圍神經病變(腦外傷、糖尿病等)；正在接受其他化療藥物或靶向藥物可能引起周圍神經病變或手足綜合征；嚴重心、肝、腦、腎等器質性損害和骨髓造血功能障礙者；患者依從性較差者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予甲鈷胺分散片(國藥準字H20080290)口服：0.5 mg， 3次/d。

2.2 治療組：在對照組基礎上給予自擬通麻湯口服、熏洗聯合足三里、手三里穴位注射治療。通麻湯藥物組成：黃芪、桂枝各30 g，白芍、羌活、獨活各20 g，細辛3 g，通草10 g，艾葉50 g。1500 ml水煎，500 ml口服，1000 ml熏洗患部進行浸泡，30 min，中藥口服治療28 d，熏洗2 d1次；并給予維生素B120.1 mg(國藥準字H14021210)單側足三里、手三里穴位注射2 d1次。治療結束后觀察兩組情況。

3 療效評價標準 觀察治療前后外周神經毒性反應分級[5]：采用 WHO抗癌藥物外周神經毒性專用標準。0級:正常；1 級：輕度、短暫感覺異常，肌腱反射感覺遲鈍或減退；2 級:中度客觀感覺喪失或異常，輕度無力；3 級：肌肉、肌腱感覺異常影響四肢功能，四肢反應感覺遲鈍、甚至喪失，嚴重的導致運動功能障礙；4 級：癱瘓。奧沙利鉑levitll專用感覺神經毒性分級標準。1級：7 d內完全消退的感覺異常或遲鈍(遇冷引起)；2級：21 d內完全消退的感覺異常或感覺遲鈍；3級：21 d內無法完全消退的感覺異常或感覺遲鈍；4級：伴有功能障礙的感覺異常或感覺遲鈍。采用ELISA檢測試劑盒測量神經生長因子(NGF)。根據《中醫皮膚學》與《中藥新藥臨床指導原則》[6-7]制定中醫證候量表評分：麻木、疼痛、感覺障礙、乏力為臨床觀察指標，將其分“無、輕度、中度、重度”四等級，分別記0、2、4、6分。

結 果

1 外周神經毒性反應分級比較 兩組治療后外周神經毒性反應分級經秩和檢驗，組間差異具有統計學意義(Z=-2.715，P=0.007)，見表1。

表1 兩組治療前后外周神經毒性反應分級比較(例)

2 兩組奧沙利鉑levitll專用感覺神經毒性分級兩組治療后奧沙利鉑levitll專用感覺神經毒性分級經秩和檢驗，組間差異具有統計學意義(Z=-2.459，P=0.014)，見表2。

3 兩組治療后 NGF、中醫證候量表、FACE-C生命質量評分對比 兩組患者治療28 d后，NGF、中醫證候量表、FACE-C生命質量明顯改善，與治療前比較均有統計學差異(P<0.01)。治療后治療組與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組奧沙利鉑levitll專用感覺神經毒性分級(例)

表3 兩組治療前后 NGF、中醫證候量表評分比較

4 不良反應 兩組口服中藥及外用熏洗、穴位注射未出現不良反應。

討 論

根據周圍神經毒性的臨床麻木不仁、感覺功能障礙、乏力等癥狀將其歸屬“痹證”、“麻木”等范疇，《黃帝內經》云“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”，認為其病因為邪氣日久侵犯經絡，氣血運行不利，營衛不和，經絡不通故疼痛，經絡不同，氣血不能濡養皮膚、筋脈、肌肉，導致四肢麻木。明代汪機《醫學原理》云“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經澀而作麻木者”認為各種原因導致的四肢麻木病機都為經絡不通，因此奧沙利鉑導致的外周神經毒性總病機為經絡不通，氣血陰陽不行，因此治療應采取益氣通陽，祛麻通絡為治法。通麻湯為李仁廷教授治療外周神經毒性30余年的經驗方，主要由黃芪、桂枝、白芍、細辛、通草、羌活、獨活、艾葉8味藥組成，其中大劑量艾葉溫經散寒通絡止痛為君，黃芪補氣通經，桂枝散寒止痛、通陽化氣，細辛散寒祛風止痛為臣，通草通四肢陽氣為佐，羌活、獨活散寒勝濕除痹止痛為佐，諸藥相合，共奏益氣通陽，祛麻通絡，散寒止痛的功效。現代醫學研究[8-11]發現艾葉提取物揮發油成分具有提高機體的造血和循環功能，促進機體血紅蛋白的再生與合成，減少體內乳酸堆積，提高痛閾的作用從而具有止痛、增加四肢血量循環的作用而止痛，降低麻木感，黃芪提取物黃芪皂苷具有興奮腎上腺素β受體作用增加心肌收縮，增加心臟輸出量，刺激血管生成從而加速血液循環具有活血通絡的作用，桂枝提取物桂皮醛通過擴張四肢末梢周圍血管、促進血液循環從而具有改善末梢血管環境，改善血流流速的作用從而具有緩解麻木、疼痛的作用，細辛水煎液通過促進小血管收縮，改善心肌供血的作用從而具有增加血液流速作用，改善四肢供養狀態從而具有止血的作用。穴位注射主要以手三里、足三里為主穴，其中維生素B11具有促進紅細胞發育和成熟，維護神經系統健康的作用，現代主要用于保護神經細胞，促進神經修復的作用等。手三里位于前臂背面橈側，在陽溪與曲池穴連線上，肘橫紋下2寸處，足三里位于小腿外側，犢鼻下3寸，犢鼻與解溪連線上，取兩者近治作用通過促進局部神經生長達到促進神經修復及傳導作用從而刺激血流流速，增加循環而止痛，緩解局部癥狀。中醫外洗首見于《素問》“內病內治，外病外治”主要機理為疾病的發生癥狀存在于某一部位，根據部位采用外用的方法直達病所，達到治愈的目的，穴位注射與中醫熏洗的機理為藥物通過刺激皮膚、肌肉的毛細血管、淋巴管回流，促進血液循環，使得機體血液循環加快，增加局部血液流速，增加熱量從而具有止痛、緩解肢體麻木的作用。現代中醫大家郭夢圓認為奧沙利鉑導致的外周神經毒性以氣血虧虛為，經絡不通為主要病機，采用補氣活血，疏通經絡為主要治法取得良好的療效[12]。李仁廷教授認為奧沙利鉑為腸癌常用的治療方法，其通過細胞毒性損傷機體正氣，使正氣不足，氣血虧虛，血液無法濡養筋脈、肢體、經絡導致手足麻木，經絡不通，四肢澀痛，因此根據周圍神經毒性的病因病機采取以通麻湯聯合穴位注射為主的益氣通陽，祛麻通絡，散寒止痛的治療大法必將取得良好的療效。

現代醫學認為奧沙利鉑導致的周圍神經毒性[13-14]主要病理機制為Na+通道改變機制、疼痛信號敏化機制、細胞凋亡機制、NGF機制、神經元病變機制等，其中目前研究較多的主要為Na+通道改變機制與NGF機制，其中Na+通道改變機制主要為神經纖維細胞膜表面Na+通道特異性改變導致周圍神經支配肌肉發生不自主收縮持續發生導致，受寒冷、營養不良可導致加重。NGF機制主要為奧沙利鉑細胞毒性導致外周組織神經生長因子分泌功能減退，神經元蛋白合成受阻，周圍神經元細胞體受損，疼痛敏化從而導致周圍神經毒性的發生，而外周組織神經生長因子的提高可明顯減輕周圍神經毒性的發生。現代醫學對其治療主要采用Na+通道阻滯劑與營養神經藥物，甲鈷胺為維生素B12衍生物具有改變神經元細胞內蛋白質與核酸代謝與加速周圍神經組織修復的作用，因此將甲鈷胺分散片應用于周圍神經毒性的治療。NGF的含量具有評估周圍神經毒性療效與預后的功能，因此通過檢測血清NGF的含量對判斷周圍神經毒性嚴重程度的判斷具有重要意義。

總體來說，根據治療結果及臨床經驗分析，自擬通麻湯口服、熏洗聯合穴位注射比單純甲鈷胺片治療奧沙利鉑化療方案相關外周神經毒性具有良好的療效，并且在兩組NCI分級、療效等級、中醫癥候量表評分、FACE-C生命質量、血清神經生長因子水平方面優于對照組，可以作為奧沙利鉑化療方案相關外周神經毒性的治療方法，但是其具體機制尚不清楚，值得基礎醫學與臨床學科進一步研究。