老年非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班的有效性及安全性研究

張燕，王曙霞，馬守原，李曼，朱平

(中國人民解放軍總醫院,a 第一醫學中心干部診療科，b 第二醫學中心心血管內科，北京 100853)

心房顫動(AF)作為最常見的心律失常，其發病率隨著年齡增加急劇增高[1]。2004年中國心房顫動流行病調查顯示，國內心房顫動總患病率為0.61%，80歲以上年齡組的患病率為7.5%，呈明顯的上升趨勢[2]。隨著老齡化社會的到來，心房顫動的患病人數將達到新高，血栓栓塞事件作為其最常見的并發癥，危害嚴重，抗凝治療成為預防心房顫動引起的血栓事件的關鍵。新型口服抗凝藥(NOACs)，如利伐沙班，因為其個體差異小、不易于藥品或食品相互作用、無需頻繁監測國際標準化比值(INR)等優點，逐步取代華法林成為抗凝治療的首選[3]。本研究為隨訪隊列研究，針對利伐沙班對老年非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的安全性及有效性做了以下相關探究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2017年12月我院門診≥60歲非瓣膜性心房顫動患者154例，其中男92例(59.7%)；≥80歲的患者有116例；年齡范圍60～95歲，年齡(83.2±8.1)歲；利伐沙班用藥時間范圍101～577 d,用藥時間(308.27±110.15)d。所有患者均符合《美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)心房顫動處理指南》中的相關診斷標準。本研究所有患者了解研究內容，自愿參與，已簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①非瓣膜性心房顫動患者；②≥60歲；③原抗凝治療為華法林5 mg/d，INR控制在2.0～3.0；④且無利伐沙班藥物相關禁忌證。

1.3 方法 患者均給予控制心室率、改善心肌代謝、維持血壓、血糖穩定狀態等基礎治療，抗凝治療停華法林，予以利伐沙班(德國Bayer Pharma AG生產)15毫克/次口服，1次/天。

1.4 觀察指標 記錄隨訪時間內患者治療后的出血及栓塞事件發生情況。并收集患者的凝血[凝血酶時間(TT)；活化部分凝血酶時間(APTT)，凝血酶原時間(PT)，凝血酶原活動度(PTA)，INR，D-二聚體(D-D)]、血常規[血紅蛋白(Hb)；白細胞(WBC)；血小板(PLT)]、肝腎功能[丙氨酸轉氨酶(ALT)；谷草轉氨酶(AST)；總膽紅素(TBIL)；白蛋白(ALB)；肌酐(Ccr)]指標。

2 結果

2.1 服藥前后凝血指標對比 經利伐沙班治療后，隨訪人群凝血指標，如TT、APTT、PT、PTA、INR、D-D，較前相比顯示差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 服藥前后血常規及肝腎功能指標對比 比較隨訪人群利伐沙班治療前后血常規及肝腎功能指標顯示，較前相比，Hb、WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、ALB變化不大，差異均無統計學意義(P均>0.05)，而Ccr在服用利伐沙班后略有升高，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

2.3 不良出血事件 隨訪人群使用華法林期間，共有13例出血事件，分別為5例牙齦出血，4例消化道出血，4例鼻黏膜出血。予以利伐沙班代替華法林進行抗凝治療后，在我們的隨訪中發現1例牙齦出血，2例消化道出血，1例股動脈處皮下淤血，把利伐沙班劑量調整至10克/次毫克/次，1次/天，癥狀得到改善。統計學顯示，使用利伐沙班后出血事件發生率[4例(2.6%)]與使用華法林[13例(8.4%)]相比，差異有統計學意義(P=0.043)。隨訪人群未出現腦出血、內臟出血等嚴重出血事件情況。

3 討論

心房顫動是最常見的心率失常之一，按病因也可分為瓣膜性心房顫動、非瓣膜性心房顫動、孤立性心房顫動。非瓣膜性心房顫動雖不是致死性心律失常，但其引發栓子脫落造成的栓塞事件嚴重影響預后，栓塞成為致殘致死的首要原因。高齡非瓣膜性心房顫動患者是卒中和出血的高危人群，其抗凝治療更需謹慎。

口服抗凝藥，如維生素K拮抗劑(VKA)，是預防非瓣膜性心房顫動血栓栓塞并發癥的基石，但由于其需要定期監測凝血功能，并且藥物代謝易受其他食物藥物影響[4]等缺點，增加了抗凝的困難。據統計，在美國，服用華法林的患者中大約有 30%的人同時服用了抗高血脂的藥物[5]。已有研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與華法林均可通過CYP3A4、CYP2C9等代謝酶代謝，進而抑制華法林引起的INR 的升高作用，增加治療難度[6]。

表1 ≥60歲非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班抗凝前后凝血指標對比

注：TT為凝血酶時間，APTT為活化部分凝血酶時間，PT為凝血酶原時間，PTA為凝血，酶原活動度，INR為國際標準化比值，D-D為D-二聚體

表2 ≥60歲非瓣膜性心房顫動患者服用利伐沙班抗凝前后血常規及肝腎功能指標對比

注：Hb為血紅蛋白，WBC為白細胞，PLT為血小板，ALT為丙氨酸轉氨酶，AST為谷草轉氨酶，TBIL為總膽紅素，ALB為白蛋白，Ccr為肌酐

近年來新型口服抗凝藥的出現，如利伐沙班等，很好地解決了目前抗凝面對的一些問題[7-10]。利伐沙班作為活化凝血因子Xa的選擇性抑制劑，具有以下優點：生物利用度高，起效快，治療窗口廣，食物相互作用少，這使其成為VKA的良好替代品[11-14]。利伐沙班作為一種新型口服抗凝劑，不需要定期監測，有廣泛的治療窗，因此具有良好的藥物依從性和藥物持久性。但利伐沙班主要經過腎臟代謝，對于腎功能不全的非瓣膜性心房顫動患者謹慎使用[14]。

本研究納入患者均為高齡老年人，予以利伐沙班治療后，與之前華法林治療相比，凝血功能顯示能達到相同抗凝效果，凝血、血常規及肝功能指標均相對穩定，使用利伐沙班治療后，患者肌酐同治療前相比輕微升高，由于本研究數據量有限，尚不能說明該變化其存在臨床意義，但接下來的研究中應更密切關注利伐沙班可能帶來的腎功能改變。更換利伐沙班治療后，同華法林治療相比，出血事件減少，呈現統計學意義，且無惡性出血事件發生。本研究補充了利伐沙班在老年非瓣膜性心房顫動患者人群中的數據，為利伐沙班在高齡患者中的安全性及有效性研究提供依據。

綜上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房顫動抗凝治療中能達到與華法林治療相同抗凝效果，呈現其有效性；出血事件減少，無惡性出血事件發生，體現其安全性。并且利伐沙班的治療中不需定期復查凝血指標，患者依從性高。