菊粉調節能量代謝紊亂機制的研究進展

胡 婷，李 鍵，張 玉，王洪偉，趙 欣，丁陽平，索化夷,*

（1.西南大學食品科學學院，重慶 400715；2.重慶第二師范學院 重慶市功能性食品協同創新中心，重慶 400067；3.西南民族大學生命科學與技術學院，四川 成都 610041）

2017年The Lancet發布的一項調查表明，全球女孩的肥胖發生率由1975年的0.7%升至2016年的5.6%，男孩的肥胖發生率由0.9%升至7.8%[1]。全球因能量代謝紊亂及其繼發的慢性代謝性疾病死亡的人數與日俱增。據世界衛生組織調查顯示，有19億成年人（全球成年人口的38%）和4 100萬5 歲以下的兒童超重，而與之相關的心臟病和中風則分別在全球死因中排第1和第2位[2]。不合理的膳食結構引起的能量代謝紊亂及其代謝性疾病可以通過調整合理的膳食結構來有效地預防。

菊粉，俗稱菊糖，是由D-呋喃果糖通過β-2,1糖苷鍵連接而成的一類天然果聚糖的混合物，其聚合度（degree of polymerization，DP）為2～60。菊粉作為糖類存儲物在自然界中廣泛存在，主要來源于植物，如菊苣、菊芋、大麗花塊莖、香蕉、小麥和大蒜等[3]。菊粉作為水溶性膳食纖維在防治能量代謝紊亂相關疾病方面的生物活性已被大量研究所證實，引發了廣泛關注。菊粉能調節宿主能量代謝紊亂，包括改善腸道菌群失調、降低血糖血脂、改善胰島素抵抗、促進腸激素的分泌、刺激免疫功能、降低腸易激綜合征和便秘的風險等[3-5]。目前菊粉在調節能量代謝紊亂機制的研究上已取得巨大了進展。因此，本文將結合近年來國內外的研究概況，重點綜述菊粉影響機體能量代謝紊亂的機制，以期為菊粉的進一步研究與應用提供參考。

1 菊粉對能量代謝紊亂的調節作用

1.1 能量代謝

能量代謝是機體生命活動的基本特征，能量平衡是一個動態的過程，取決于能量攝入與能量消耗。能量代謝紊亂是慢性能量失衡的結果，研究中最大的挑戰之一是準確測量能量攝入和消耗以及相關行為[6]。食物攝入的調節主要是反饋系統反映生理（內部）和環境（外部）信號。這些信號直接作用于大腦或調節其他器官的分泌物，影響攝食行為，進而影響每日能量攝入。目前，測定能量攝入的方法主要有食物召回和日記法、圖像輔助評估、食物頻率問卷、量化營養攝入的生物標志物以及食欲測量等[7]。能量消耗由3 個部分組成：基礎代謝率、身體活動和身體熱效應。能量消耗的測定方法主要分為2 類，直接量熱法和間接量熱法。已經研發出的直接量熱儀可以精確測量代謝產生的熱量，但其設備昂貴、技術要求高，不是首選測定方法[8]。間接量熱法不是測量實際產生的熱量，而是通過計算能量基質被氧化時釋放的能量來評估能量消耗，主要包括呼吸室法、雙標水法、代謝車、心率監測等[9]。直接通過糞便研究能量消耗和殘余成為現在間接量熱法新的趨勢[10]。Grobe[11]通過代謝老化系統、炸彈量熱法、身體成分分析儀、呼吸測量系統和直接量熱系統來較全面地評估了小鼠能量的變化情況。此外，體質量是能量攝入與消耗之間平衡的結果，通過體質量的變化也能部分反映機體的能量代謝情況。Shin等[12]對喂食高脂肪飲食的Ahnak雄性小鼠使用代謝籠、體質量變化以及測量參與白色或棕色脂肪組織中產熱基因的表達水平來評估能量消耗。

1.2 菊粉對能量代謝紊亂的調節作用

21世紀以來，隨著全球經濟的快速發展，人們的膳食結構發生了顯著變化，高能量的動物性食品和脂肪的攝入量大幅增加，打破了機體的能量穩態，導致以能量代謝紊亂為共同特征的肥胖、II型糖尿病和高脂血癥等慢性疾病的發病率急劇上升，成為現代社會公共衛生面臨的嚴峻考驗。菊粉具有多重健康功效，尤其在預防肥胖、輔助降血脂、抗糖尿病等方面表現出來的生理活性得到了廣泛認可。大量研究表明菊粉能有效地對宿主的能量代謝紊亂及相關疾病進行調節（表1），主要表現在抑制體質量增加，降低血液膽固醇和血糖濃度，增加飽腹感并降低食物的攝入量以及有效地改善腸道菌群失調和宿主的炎癥狀態。

表1 菊粉對能量代謝紊亂及其相關疾病的調節作用Table 1 Regulatory effect of inulin on energy metabolism disorders and related diseases

2 菊粉調節能量代謝紊亂的機制

2.1 菊粉通過改善腸道菌群失調調節能量代謝

腸道微生態系統是人體最復雜、最主要的微生態系統，人體腸道微生物的總數目約為1014個，是人體細胞總數的10 倍，其編碼的基因總數大于人類基因組的100 倍[22]。腸道微生物在保護宿主抵抗病原微生物、調節免疫和代謝過程中起著重要的作用。正常情況下人體腸道菌群處于平衡狀態，但不良的膳食結構如高能量或低纖維飲食會造成腸道菌群失衡，進而導致各種疾病的發生。Mulders等[23]綜述了嚙齒動物喂養高脂飲食后腸道菌群組成的變化，總地來說，喂養高脂飲食后腸道菌群變化主要表現為：厚壁菌、普氏菌、放線菌、大腸埃希菌、腸球菌、梭菌屬、陰溝腸桿菌數量增加，而擬桿菌、雙歧桿菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）數量減少。

菊粉由于其特殊的β-(2,1)-糖苷鍵結構能抵抗人體消化酶的水解作用，在口腔、胃、小腸中均不會發生消化分解，在進入大腸后被腸道微生物完全發酵代謝[24]。體外實驗、動物實驗、人體實驗均表明在飲食中補充菊粉能改善菌群失調。其所引起的腸道菌群變化見表2。

表2 飲食中補充菊粉對腸道菌群的影響Table 2 Effect of inulin supplementation in diets on gut microbiota

菊粉的攝入能夠顯著降低厚壁菌門/擬桿菌門的比例，促進腸道內益生菌相對豐度顯著增加，同時能夠減少致病菌的數量。攝入具有雙歧效應的菊粉能顯著提高腸道內雙歧桿菌屬的豐度[26-29]。雙歧桿菌的豐度與脂肪量、葡萄糖耐受不良和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平呈負相關，且長雙歧桿菌可恢復被破壞黏液層的生長[35]。嗜黏蛋白阿克曼氏菌在肥胖和糖尿病中扮演著重要的角色，它可以降低體質量和增加脂肪量，緩解肝脂肪變性、炎癥、膽固醇水平升高和動脈粥樣硬化，還能通過影響不同因素（即黏液層厚度、緊密連接蛋白、抗菌肽和免疫力）來改善胰島素敏感性并恢復腸道功能[36-37]。擬桿菌門中普通擬桿菌（Bacteroides vulgate）通過定植在腸道黏膜表面增強腸道屏障、防止病原菌黏附，對腸道健康產生有益的影響。雖然普通擬桿菌缺乏降解菊粉的酶系，不能直接利用菊粉，但其可以利用腸道中其他菌群分解菊粉產生的代謝產物[38]。Vandeputte等[30]研究表明菊粉攝入后腸道中嗜膽菌屬（Bilophila）的豐度下降，并且該菌豐度的下降與糞便的體積呈負相關，證明在飲食中補充菊粉能更好地緩解便秘。飲食中添加菊粉還會增加SCFAs產生菌的豐度，進一步通過能量代謝、腸道穩態、免疫調節等方面對宿主產生有益的影響。

2.2 菊粉通過腸道菌群代謝產物調節能量代謝

腸道細菌具有人體不具備的多種酶系，能夠酵解在上消化道不能被消化吸收的大型多糖、寡聚糖和蛋白質等。腸道微生物發酵產生的代謝產物如SCFAs、次級膽汁酸、硫化氫等可以通過多種機制影響宿主生理機能。

SCFAs多為由結腸內厭氧菌利用低聚糖、非淀粉多糖、抗性淀粉等未消化碳水化合物發酵的主要產物，主要由乙酸、丙酸和丁酸組成。目前已經證實菊粉能增加SCFAs產生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等的豐度，進一步提高SCFAs水平。Carlson等[28]的體外發酵系統以及Weitkunat[14]、Chen Kang[25]等的小鼠模型均證明補充菊粉能促進SCFAs的產生。SCFAs可以對宿主能量代謝紊亂進行調節。SCFAs能激活G蛋白偶聯受體介導的信號通路及多個代謝過程，包括調節腸內激素的分泌、炎癥反應、葡萄糖攝取和能量代謝[39]。此外，通過復雜的腸-腦-神經回路，已證明SCFAs能增加腸道糖異生，從而提高外周血葡萄糖的產生和胰島素敏感性[40]。在肥胖小鼠飲食中補充10%的菊粉，能顯著減少小鼠食物的攝入量，增加控制食欲的肽（酪酪肽和GLP-1）[41]。

膽汁酸在人類健康和代謝疾病中發揮著關鍵作用，它們作為信號分子，能夠激活腸道、肝臟和脂肪組織的受體，調節甘油三酯、膽固醇、葡萄糖和能量穩態。初級膽汁酸（膽酸和鵝脫氧膽酸）是由肝臟中的膽固醇通過包括至少17 種酶在內的復雜途徑產生的，并受核法尼酯X受體及其下游靶點FGF15/19（腸內）和SHP（肝內）控制。初級膽汁酸分泌到腸道內，腸道菌群會對其經過7α-脫羥基作用后代謝成次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸）。Catry等[29]研究表明在血管功能障礙的小鼠飲食中添加菊粉除了改變腸道菌群組成外，還顯著上調與膽汁酸合成經典途經相關的限速酶膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的肝臟mRNA水平并增加了回腸中膽汁酸再攝取的標志物。除此之外，在血液和盲腸內容物中初級膽汁酸（膽酸和鵝脫氧膽酸）含量提高，但次級膽汁酸（石膽酸、脫氧膽酸）含量降低。

吳維達[42]在豬日糧中添加不同纖維飼喂60 d后發現，菊粉的添加顯著提高了生長豬回腸絨毛高度以及回腸絨毛高度與隱窩深度的比值，對十二指腸部位絨毛高度與隱窩深度的比值有提高趨勢，且豬空腹血清胰高血糖素水平顯著下降。在SCFAs方面，菊粉的添加提高了生長豬盲腸和結腸中丁酸的含量，改變了盲腸和結腸中丙酸的含量以及乙酸和丙酸的比例。在膽汁酸方面，菊粉提高了盲腸中初級膽汁酸和總膽汁酸的含量，改變了盲腸和結腸中總膽汁酸的組成比例，并發現乳桿菌科、毛螺菌科、瘤胃菌科等微生物與揮發性脂肪酸和初級膽汁酸存在聯系。

2.3 菊粉通過降低宿主炎癥狀態調節能量代謝

研究發現，肥胖、糖尿病等脂質代謝紊亂相關疾病是一種慢性低度炎癥反應，這種炎癥狀態能夠誘導并促進疾病的發生和發展[43]。高脂飲食與炎癥因子表達水平密切相關。高脂飲食直接影響腸道菌群組成，一方面使革蘭氏陰性細菌占比增多，LPS產量增加；另一方面腸道屏障保護菌數量下降，腸道黏膜緊密連接蛋白表達水平降低，導致腸道通透性增強，進一步誘發炎癥反應[44]。

目前對于菊粉發揮免疫作用機制的研究多集中在2 個方面：一方面，菊粉作為配體與Toll樣受體結合，刺激巨噬細胞、單核細胞等免疫細胞發揮作用，從而實現免疫調節作用；另一方面，其發酵產物（SCFAs、H2等）可作為信號傳導分子，影響腺苷酸活化蛋白激酶活性和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號傳導途徑[45]。Chen Kang等[25]給斷奶后雌性非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠飲食中補充喂養5%的長鏈菊粉（10＜DP＜60）和短鏈菊粉（2＜DP＜25）24 周，發現只有長鏈菊粉能降低I型糖尿病的發病率。它能增加CD25＋Foxp3＋CD4＋調節性T細胞數量，降低IL12A＋CD4＋TH17細胞數量，還能調節胰腺、脾臟和結腸的細胞因子生成，抑制炎癥小體，增加屏障緊密連接蛋白的表達并促進抗菌肽和SCFAs的生成。長鏈菊粉還能增加瘤胃球菌和乳酸桿菌的豐度，提高厚壁菌/擬桿菌比值。He Yue等[46]在用蛙皮素誘導急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）之前用長鏈菊粉（10＜DP＜60）和短鏈菊粉（2＜DP＜25）喂養小鼠3 d，發現長鏈菊粉減輕了AP的嚴重程度，表現為血清淀粉酶水平、脂肪酶水平、胰骨髓過氧化物酶活力、胰腺水腫和胰腺損傷的降低，而短鏈菊粉只表現出部分緩解作用。長鏈菊粉的衰減效應主要是由對胰腺腸道免疫系統的調節作用引起，通過胰腺IRAK-4/P-JNK/P-NF-κBp65信號通路和防止腸道屏障的破壞調節。Wu等[47]證明菊粉可在無菌群參與的情況下，通過蛋白激酶Cδ依賴性機制，誘導選擇緊密連接蛋白的表達，直接增強腸道的屏障功能，抑制病原體誘導的腸道屏障損傷。也有研究利用蛋白激酶組芯片證明菊粉無需改變菌群而直接調節宿主的激酶組和黏膜免疫響應[48]。

2.4 菊粉通過影響相關基因和酶的表達調節能量代謝紊亂

脂肪酸合成酶是一種多功能復合酶，是合成脂肪酸的關鍵酶，與能量代謝及體脂沉積緊密相連。甘油-3-磷酸酰基轉移酶催化甘油三酯和甘油磷脂合成的第一步反應，是生物體內必不可少的酶。Kok等[13]發現菊粉經腸道菌群發酵產生SCFAs，通過抑制Gpat和Fas活性，降低了肝臟合成脂肪酸的能力。Weitkunat等[14]給小鼠喂食補充有10%纖維素（不可發酵的）或菊粉（可發酵的）的高脂肪飲食6 周后發現肝臟內脂肪合成相關基因（Fasn、Gpat）和脂肪酸鏈伸長、去飽和相關基因（Scd1、Elovl3、Elovl6、Elovl5、Fads1和Fads2）的表達減少。

G-6-Pase和EPCK是糖異生途徑的關鍵酶，其轉錄的多少，決定著糖異生的速率[49]。對糖尿病小鼠轉染表達PCK1 RNAi腺病毒后，動物體內PEPCK-C mRNA和蛋白水平降低，極大改善高血糖和高胰島素血癥、降低甘油三酯及總膽固醇和高密度脂蛋白-膽固醇水平；增強肝臟、肌肉及脂肪組織的胰島素信號轉導水平；下調肝臟糖異生通路中關鍵基因FoxO1、HNF4α、PGC-1α表達及限速酶G-6-Pase的轉錄，并消除沉默信息調節因子2同源蛋白1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）（氧化還原態敏感元件）調控肝臟糖異生的作用[50]。在II型糖尿病患者中，IRS/PI3K/Akt信號通路失去調節作用，G-6-Pase的表達失控，引起肝糖異生增加，導致空腹血糖濃度升高[51]。Zhang Qian等[17]對II型糖尿病小鼠飼喂菊粉后發現其能減少肝臟中PEPCK和G-6-Pase表達，抑制肝糖生成，從而緩解了胰島素抵抗。Hiel等[18]研究表明在西方飲食中補充菊粉能降低空腸中B類清道夫受體CD36（參與脂質攝取和感知的脂肪酸受體）和載脂蛋白C3（脂蛋白脂酶抑制劑）的mRNA表達水平，改善餐后的高甘油三酯血癥。

3 結 語

在日常飲食中合理補充膳食纖維來預防能量代謝紊亂及其代謝性疾病已經成為改善人體營養及健康的新方向。菊粉作為可溶性膳食纖維進入人們的視野并已被廣泛研究。本文對菊粉調節宿主能量代謝紊亂的機制進行了總結，它能通過調節腸道菌群、調節微生物發酵代謝產物、改善宿主狀態及影響相關基因和酶的表達來預防和改善能量代謝紊亂及其代謝性疾病的發生和發展。目前對菊粉的研究主要在添加菊粉對產品特性（如面制品等）的影響、飲食中添加菊粉對各種代謝性疾病的緩解功效及其作用機制。但是，也有研究表明不同DP的菊粉對各種代謝性疾病具有不同的實驗效果，不同DP的菊粉具有不同作用功效的原因及其相關作用機制還有待進一步研究。此外，還缺乏對動物或人體測定能量消耗的直觀研究，如通過雙標水法、呼吸室法以及通過動物體溫、糞便的殘余物質與能量等方法。總之，菊粉對能量代謝紊亂的調節作用已經得到證實，深入地對菊粉開展各項研究，開發具有針對性的功能性食品是未來的發展方向，希望菊粉的研究能為預防能量代謝紊亂等疾病作出貢獻。