隔離器在制藥業的應用

韓文凱 張金龍

摘 要：根據2010版GMP對無菌制劑生產的高標準、高要求，介紹無菌生產過程中常用的隔離器操作技術，對傳統的B+A型RABS系統和Isolator進行對比。

關鍵詞：2010版GMP;RABS;Isolator;無菌生產

中圖分類號：TH237+.5 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）14-0197-02

0 引言

從2010版GMP開始，我國就對無菌產品的生產有了更加嚴格的規定，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1“無菌藥品”第4章單獨提出了“隔離操作技術”，并明確提出“高風險污染的操作宜在隔離操作器中完成”。并在2011年3月份開始實行[1]，這是無菌生產的一個新的里程碑，新版GMP對于隔離器的使用、維護、操作、工藝、技術等都有很高的要求，下面我就對隔離器的分類、特點及使用做一個簡單介紹。

1 兩種不同的隔離系統介紹

1.1 限制進入型隔離（RABS）系統

RABS系統是繼傳統的潔凈室技術后較早興起的一種無菌隔離技術。美國FDA對RABS的定義為：通過一個物理的隔斷將無菌操作區域A級與周圍環境B級隔離開，以給無菌操作區域提供保護[2]。是對傳統潔凈室技術的一次升華，大大降低了藥品染菌的風險，RABS系統包括開放式和封閉式兩種，開放式RABS存在開口，但是用相對正壓的方式，保證系統內部與空間環境的區分和隔離。封閉式RABS連接有附屬設備進行物料轉移，一般情況下不需開啟隔離器進行操作。封閉式RABS比開放式RABS的密封性更強，將人員、環境、產品完全隔離開，因此對于人員操作的要求就相對而言低一些，風險也相對減小，并一定情況下可以應用于高活性、易變質、高毒性藥品的生產[3]。開放式RABS也有其獨特的點，就是它可以實現完全的自控，封閉式RABS只能部分自控。

RABS系統是對傳統潔凈室技術的一種升華式改變，與操作性比較高，應用比較靈活，根據不同類別，可以選擇系統自身滅菌或與潔凈室一起滅菌等方式。

1.2 無菌隔離器（Isolator）

無菌隔離器是在RABS之后出現的一種更為先進的隔離設備，如果說RABS系統是對傳統潔凈室技術的一種升華，那么無菌隔離器就是一場顛覆性的變革。FDA對無菌隔離器的定義為：一個使用百級（A級）或更高潔凈等級的清潔空氣，可提供內部與外部環境無可比擬的連續隔離的系統[4]。無菌隔離器最大的創新就是實現了隔離系統的“大眾化”，不再需要B級背景作為支撐，相當于一個完全隔絕的操作臺。1983年在美國為了進行無菌試驗而導入到了醫藥行業，自從導入Isolator后，無菌試驗呈假陽性結果顯著減少而在制藥行業備受矚目，1988年開始用于非最終滅菌的藥品的生產，而歐洲的制藥企業也緊追其后開始使用[5]。無菌隔離器擁有其單獨的密封系統及空氣處理單元，能夠保證與外界的完全隔離，更是能夠保證內部環境始終處于A級甚至高于A級的標準，而且在生產時，系統內部始終處于正壓或負壓狀態，最大限度的保證了不受外界因素影響。在滅菌方面，無菌隔離器也有其單獨的滅菌系統，一般情況下應用VHP（過氧化氫蒸汽滅菌），可以自動完成隔離器內的環境滅菌、空氣凈化的過程，具有其他滅菌都不具備的最高級別的安全性。正是由于這種安全可靠性，以及對周邊環境的非依賴性，無菌隔離器通常用于制備高活性、高毒性、易變質的藥品生產，且能大大降低對操作人員的危險性[6]。

無菌隔離器其實就是一個完全封閉的單獨隔離潔凈系統，有獨立的滅菌系統、空調系統、空氣凈化單元等，擁有比RABS系統更高的安全性和可靠性，可以用C級甚至D級背景作為支撐。

2 兩種系統的進一步比較

2.1 無菌效果比較

對于潔凈系統來說，最重要的一點就是無菌性。對于無菌性保證來說，最重要的兩個方面，第一就是滅菌手段，第二就是生產時無菌保證，下面我們就來比較一下兩個系統在無菌效果方面的優劣：

限制進入型隔離（RABS）系統：在滅菌方面，RABS系統還是傳統的空間滅菌方式，由于是B級背景，安全性比較高，可以選用周期性滅菌的方式，平時只需要擦拭表面即可完成滅菌，但是人員在參與生產時必須經過嚴格培訓，完整的無菌更衣以及更完備的潔凈區制度，任何小動作或任何遺漏點都必須注意，對人員的要求比較高。在生產時，通常情況下要求用手套進行操作，在非必要情況下是不允許打開門進行操作的，而且即使開門，其內部的相對正壓也能夠一定程度上保證無菌性不受影響。再加上系統存在空氣凈化單元和層流系統，因此，RABS系統對于無菌的保障性還是比較完善的，基本上可以滿足各種無菌生產的要求，其中封閉式RABS系統還可以一定程度上應用于高毒性、高活性藥品的生產，其內部的操作環境內部配備有獨立的空氣凈化單元，且RABS內部的空氣為循環使用，將人員、環境與產品幾乎完全隔離開來，所以避免微生物和粒子污染風險的安全性大大提高。

無菌隔離器（Isolator）：在滅菌方面，無菌隔離器最突出的特點就是VHP系統滅菌，由于整個隔離器的完全密封性，可以實現整個系統統一的空氣凈化與滅菌，而且由于其獨立的空調系統，即使滅菌過程之中也不會對外界存在任何影響，安全性得到了最大程度的保障，而且其獨立的空氣凈化單元更是保證了其內部空氣環境能達到A級標準。在生產時，無菌隔離器也是存在隨時隨地的溫濕度控制以及垂直的層流風和正壓或負壓保障，最大限度的保證了隔離器內部不受任何外界干擾，因此即使外界是C級甚至D級背景，對于無菌隔離器也是沒有影響的[7]。

2.2 成本比較

對于藥品生產來說，除了藥品質量以外，最重要的就是成本問題，無菌生產的成本主要包括建筑成本，設備成本，以及運行成本等幾個方面，

建筑成本：對于RABS系統來說，與傳統潔凈室相比，只多了A級區域，因而建筑成本略高于傳統潔凈室。而對于無菌隔離器來說，由于并不需要B級背景作為支撐，因此建筑成本方面大大降低。

設備成本：RABS系統對于設備的要求在于隔離罩、手套以及相應的滅菌系統、空氣凈化系統等，因此設備成本高于傳統潔凈室。而無菌隔離器屬于整個系統一體，都屬于設備成本，當然設備成本上更高一籌。

運行成本：當設備運行時，RABS系統要處于B級背景下工作，空氣溫度濕度潔凈程度都需要大范圍控制，再加上各種檢測設備，因此運行成本很高。而對于無菌隔離器來說，運行成本就只包括隔離器內的各項控制和檢測，范圍較小，也容易控制。據不完全統計，運行成本只有RABS的三分之一左右[8]。

2.3 適用范圍及限制性

無菌藥品的生產多種多樣，要求也不盡相同，因此對于不同的藥品要有針對性的生產措施，才能確保其安全性和有效性。對于兩種隔離系統來說，當然也各有其利弊，當然，大多數的無菌藥品生產要求這兩種方案都可以滿足，下面就來說一下特殊情況：

RABS系統：由于操作人員需要處于B級環境下進行操作，那么就會有諸多潔凈區限制，因此工作效率就會被影響，所以，RABS系統很少應用于高活性的藥品生產，特別是光敏感藥物，黑暗環境下進行B級操作還是有諸多風險問題。其次就是高毒性藥物，RABS系統與周圍的B級環境是密不可分的，在于空調系統的完全獨立方面還難以實現[9]，因此在進行高毒性藥物生產時，操作人員的安全性就難以保障。

無菌隔離器：由于無菌隔離器是一個完全封閉且獨立的工作系統，而且聯動性比較強，物料運輸和包材運輸也可以得到保障，因此能滿足高活性高毒性藥物生產[10]。由于無菌隔離器是用過氧化氫蒸汽滅菌的，且濃度一般就只能控制到1ppm以下，對于某些還原性強的藥物會有影響，這一方面的原因也限制了無菌隔離器的使用范圍。現代隔離器廠商正在對極低濃度過氧化氫濃度進行研究，例如1%ppm的過氧化氫對各種藥品的影響，以及在生產過程中各種包材對過氧化氫的吸收狀況，這些研究一定會使無菌隔離器的應用范圍更加廣泛。

3 結語

隨著我國對于無菌藥品的生產要求越來越嚴格，RABS系統與無菌隔離器的應用必將越來越廣泛，而無菌隔離器以其安全性高、投入運行成本低的特點，必將成為無菌藥品生產的主流[11]。美國FDA無菌藥品的工業指南中明確指出“良好設計的正壓Isolator，在恰當規程的維護、檢測和管理下，包括微生物污染方面比傳統的無菌工藝操作具有顯著的優勢”。而實際上FDA在查廠過程中也是認為有Isolator的無菌生產線的無菌保障性更高。在與國際接軌的漫漫征途中，無菌隔離器的應用和革新都將成為各大藥廠的專攻方向，相信我國的無菌隔離器一定會越來越完善，更加能滿足藥品生產的要求。

參考文獻

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