α-硫辛酸聯合達格列凈對2型糖尿病患者糖脂代謝和氧化應激的影響

李明，門敏，李楠，王麗萍

糖尿病根據胰島素功能狀況分為1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，約有90%的患者為T2DM,并且T2DM患者胰島功能處于逐步損傷過程[1]。T2DM治療的最終目的為控制血糖，目前治療方案多為餐前短效胰島素、睡前注射長效胰島素，盡管如此，仍有不少患者存在血糖波動過大的情況。達格列凈是一種鈉—葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-glucose synergistic transporter-2，SGLT-2)抑制劑，其可通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，進而促使尿糖排泄，降低機體血糖水平。既往報道顯示，在常規胰島素治療的基礎上聯用達格列凈，可獲得一定的降糖效果[2]。α-硫辛酸是一種較強的抗氧化劑，可促進機體抗氧化能力的再生，既往臨床常用于治療糖尿病合并周圍神經病變類疾病[3]。臨床有關α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM的相關報道尚不多見，現觀察兩者聯合治療對T2DM患者糖脂代謝和氧化應激的影響，以期為臨床治療T2DM提供參考， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2018年12月西安市中心醫院內分泌科收治的T2DM患者123例作為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為對照組(n=61)和研究組(n=62)。對照組：男36例，女25例，年齡34～68(52.74±5.53)歲；病程2～16(5.43±1.06)年;誘因，飲食不當28例，肥胖17例，體力活動少13例，其他3例;癥狀，多飲14例，多尿16例，多食15例，消瘦、疲乏無力16例；基礎疾病，高血壓9例；有吸煙史15例，有酗酒史19例，有陽性家族史7例。研究組：男39例，女23例，年齡35～66(52.63±6.10)歲；病程2～15(5.39±1.27)年；誘因，飲食不當26例，肥胖18例，體力活動少14例，其他4例;癥狀，多飲13例，多尿15例，多食16例，消瘦、疲乏無力18例；基礎疾病：高血壓11例；有吸煙史17例，有酗酒史18例，有陽性家族史6例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①均符合“中國2型糖尿病防治指南(2013年版)”[4]中的相關診斷標準；②糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.5%；③體質量指數(BMI)24～40 kg/m2；④入組前30 d采用穩定劑量的胰島素治療；⑤經常規胰島素治療后血糖仍不穩定者。(2)排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②對本研究所用藥物過敏者；③治療前1個月內服用調脂藥物者；④合并肝腎功能異常、甲狀腺功能亢進、胰腺炎病史、血液疾病及惡性腫瘤者。(3)退出標準：①治療過程中出現酸中毒、嚴重低血糖(≤2.8 mmol/L)、電解質紊亂、氮質血癥、心血管疾病等；②未能完成本次研究治療或不配合復查，中途退出者。

1.3 治療方法 患者入組后均給予相關健康教育，包括運動、飲食、自我血糖監測等。在此基礎上，對照組給予常規胰島素：3餐前給予門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產]、睡前給予甘精胰島素[賽諾非(北京)制藥有限公司生產]治療，根據患者BMI計算患者胰島素用量0.4～0.8 U·kg-1·d-1，同時根據血糖監測結果調整胰島素基礎量和追加量。研究組在對照組基礎上給予α-硫辛酸[山德士(中國)制藥有限公司生產]200 mg/次，早餐前口服，3次/d，達格列凈(阿斯利康制藥有限公司生產)5～10 mg/次，早餐前口服，1 次/d。2組患者療程均為12周。當患者治療失敗、癥狀反復時，應及時根據實際情況調整治療方案。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 臨床療效判定標準[5]：顯效，血糖、血脂、氧化應激各項指標均顯著改善；有效，血糖、血脂、氧化應激等指標均有所改善；無效，血糖、血脂、氧化應激等未見明顯改善甚至加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 氧化應激指標檢測：于治療前、治療12周后采集2組患者清晨空腹肘靜脈血8 ml，離心取血清置于-20℃冰箱中備用。采用比色法檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、維生素E(Vitamin E，Vit-E)，嚴格按照試劑盒(上海基免實業有限公司)說明書進行操作。

1.4.3 糖脂代謝指標檢測：上述血清采用CX8型全自動生化分析儀(美國BECKMAN公司生產)檢測HbA1c水平以及總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.4.4 尿量、尿微量白蛋白、BMI檢測：于治療前、治療12周后留取并記錄24 h尿量，檢測24 h尿微量白蛋白(收集第1次尿液后即加入甲苯10 ml用于防腐，混勻后離心取下層尿液1～2 ml)；收集患者的身高和體質量，計算BMI =體質量(kg)/身高(m)2。

1.4.5 記錄不良反應： 記錄2組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 研究組臨床總有效率為77.42%(48/62)，高于對照組的59.01%(36/61)(P<0.05)，見表1。

2.2 2組氧化應激指標比較 治療前 2組患者MDA、SOD、GSH-PX、Vit-E水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后對照組各指標水平變化不明顯(P>0.05)；而研究組僅MDA水平降低、SOD水平升高(P<0.01)，且變化幅度大于對照組(P<0.01)，見表2。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.3 2組糖脂代謝指標比較 治療前2組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療12周后2組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C水平降低、HDL-C水平升高(P<0.05)，且研究組各指標變化幅度大于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 2組尿量、尿微量白蛋白、BMI比較 治療前2組患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療12周后2組患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI均降低，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5 2組不良反應發生率比較 治療期間，對照組發生惡心2例，頭痛1例，嘔吐2例，低血糖4例，不良反應發生率為14.75%(9/61)；研究組發生惡心3例，頭痛2例，嘔吐1例，低血糖5例，不良反應發生率為17.74%(11/62)，2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.202，P=0.653)。

表2 2組患者治療前后氧化應激指標比較

表3 2組患者治療前后糖脂代謝指標比較

表4 2組患者治療前后24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比較

3 討 論

T2DM患者伴隨著疾病的進展，不同階段可能需要不同形式的胰島素治療，如初診時胰島素短期強化治療，口服降糖藥無法達到理想血糖濃度后給予基礎胰島素和混胰島素類的補充治療，晚期胰島素替代治療等[6]。然而長期大量的胰島素治療易導致中心性肥胖加重、低血糖以及藥源性高胰島素所致的高血壓等并發癥的風險增加。由于高血壓、肥胖均可對人體心、腦、腎等重要器官產生損害或加重組織損傷，對患者的生命健康構成巨大威脅[7]。因此，尋找積極有效且并發癥少的T2DM治療方案一直是臨床的研究熱點。T2DM的發病機制復雜，是由遺傳因素和環境因素共同作用形成的多基因遺傳性疾病，目前不少研究表明[8-9]，糖脂代謝紊亂、氧化應激與T2DM疾病的發生、發展密切相關。T2DM患者持續的高血糖可抑制一氧化氮自由基的同種異構體形成，同時還可促進由活性氧自由基所介導的葡萄糖和脂質的氧化反應，而抗氧化劑可與血液中的胰島素共同作用，促進一氧化氮自由基的同種異構體形成，減少葡萄糖和脂質的氧化反應，當患者體內自由基的產生和抗氧化劑的含量失衡時，會導致氧化應激[10]。糖脂代謝紊亂則可引起血管壁沉淀物增多，血管彈性降低，進而造成內皮功能損傷，促進基底膜增厚，增加T2DM并發癥發生風險[11]。由此可見，減輕氧化應激、改善糖脂代謝紊亂對于T2DM的治療至關重要。

達格列凈主要是通過選擇性阻斷SGLT-2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收以降低血糖，這種降糖機制與現有降糖藥機制完全不同，同時還不會對胰島素的分泌及作用產生依賴，已成為近年來T2DM治療藥物的研究熱點之一。郭彩紅等[12]研究結果表明，在常規胰島素治療的基礎上，聯合達格列凈治療可有效改善T2DM伴代謝綜合征患者的代謝異常指標。但朱路等[13]研究亦報道，達格列凈雖然是有前途的新降糖藥物，但作為一個上市時間較短的新藥，其單一或聯合用藥的安全性及有效性均需大樣本量來驗證。α-硫辛酸是一種強效抗氧化劑，進入機體后可轉化為還原性二氫硫辛酸，發揮極強的抗氧化作用。琚楓等[14]研究結果表明，α-硫辛酸聯合其他藥物治療T2DM，可有效抑制炎性反應，改善胰島素抵抗、氧化應激狀態。目前臨床有關α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM的相關報道尚不多見，本研究就此展開分析，探討該聯合治療對T2DM胰島素治療患者的療效，以進一步探究更為高效的治療方案。

本結果顯示，α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM的總有效率顯著高于常規胰島素治療。分析其原因，由于胰島素β細胞功能的進行性下降推動了T2DM的病情進展，達格列凈主要通過改善β細胞功能的各項參數，包括降低的胰島素和C肽濃度、提高β細胞葡萄糖敏感性，進而保護胰島功能，從而更好地調控血糖波動[15]。α-硫辛酸可幫助患者減少胰島素用量和降低藥物的依賴，同時還可針對自由基對β細胞的攻擊產生直接的保護作用，有效提高治療效果[16-17]。本結果還顯示，α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM在改善患者氧化應激方面的效果更為顯著，α-硫辛酸在體內轉化為還原型二氫硫辛酸后，可有效清除體內自由基，直接減少超氧化物的生成，有效保護血管內皮細胞、胰島β細胞，同時還可增加營養血管血流量，改善機體能量消耗[18]。有研究顯示[19-20]，α-硫辛酸可清除自由基和活性氧，改善葡萄糖代謝，弱化氧化應激，對糖尿病并發癥均有較好的預防和治療作用。本研究結果還顯示，2組治療后糖脂代謝指標均得到有效改善，且研究組改善效果更佳，可能是由于達格列凈、α-硫辛酸均具有較好的降糖、降脂效果所致。本結果提示α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM可有效減少肥胖、腎損傷的發生風險，這可能與機體氧化應激得到有效控制，進而減少組織損傷有關[21]。吳嵐等[22]研究結果證實，糖尿病大鼠經抑制氧化應激和改善脂代謝類的藥物干預治療后，其腎損傷可得到顯著緩解。另2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義，表明聯合治療安全性較好。此外，受樣本量及研究時間所限，本研究存在樣本量小、未能觀察患者遠期預后的缺陷，后續將進一步深入分析。

綜上所述，α-硫辛酸聯合達格列凈治療T2DM，可有效改善患者糖脂代謝、氧化應激反應，臨床療效較高，且安全可靠，減少肥胖、腎損傷的發生風險。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

李明：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；門敏：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；李楠：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；王麗萍：進行統計學分析