復方麝香注射液聯合高壓氧治療急性腦梗死的臨床療效及其對血清血小板第4因子、血小板α顆粒膜糖蛋白、β-血小板球蛋白水平的影響

辛蓓瑋，顧偉鷹，時扣榮，劉娟，侯曉麗

急性腦梗死是一種常見神經系統疾病，具有復發率高、致殘率高和病死率高等特點，其主要是因腦組織局部缺血導致腦功能損傷，若不及時治療則會給患者及其家庭帶來嚴重不良后果和經濟負擔［1］。腦梗死的發病機制與血小板聚集具有明顯相關性［2］，血小板第4因子（PF4）、血小板α顆粒膜糖蛋白（CD62P）、β-血小板球蛋白（β-TG）與血小板功能相關，也是腦梗死的監測指標［3］。目前，臨床治療急性腦梗死的主要方式為常規藥物和康復治療，但經過長期臨床實踐發現這兩種方式的治療效果均不理想。高壓氧能夠提高腦局部組織的血氧濃度，緩解腦組織的缺血缺氧，進而恢復腦功能。傳統中醫藥治療急性腦梗死也具有明顯療效，且研究表明，復方麝香注射液對腦梗死具有較好臨床效果［4］。本研究旨在觀察復方麝香注射液聯合高壓氧治療急性腦梗死的臨床療效，并探討其對血清PF4、CD62P和β-TG水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017—2018年上海中醫藥大學附屬上海市第七人民醫院收治的急性腦梗死患者112例，均符合急性腦梗死的診斷標準［5］，并經顱腦CT和磁共振成像（MRI）檢查確診。排除標準：合并腦出血及免疫系統、感染性疾病者；需要手術治療的大面積腦梗死者；合并惡性腫瘤者；伴有心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；有精神疾病及智力障礙者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組56例。對照組患者中男36例，女20例；年齡42～79歲，平均年齡（54.2±7.3）歲；合并癥：糖尿病13例，高血壓38例。觀察組患者中男38例，女18例；年齡42～79歲，平均年齡（53.7±6.2）歲；合并癥：糖尿病15例，高血壓41例。兩組患者性別（χ2=0.040）、年齡（t=0.391）、糖尿病發生率（χ2=0.048）和高血壓發生率（χ2=0.172）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經上海中醫藥大學附屬上海市第七人民醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者給予常規治療，包括入院后予以心電監護、吸氧、康復及藥物（包括尼莫地平、胞磷膽堿、維生素及抗血小板聚集、改善微循環、營養神經、調節血脂藥物等）治療，對糖尿病患者控制血糖，對高血壓患者予以降壓。觀察組患者在對照組基礎上給予復方麝香注射液（吉林省集安益盛藥業股份有限公司生產，生產批號：20170356）30 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d；給予高壓氧治療，具體如下：患者在高壓氧艙（多人氧艙）中，壓力設置為0.12 kPa，加壓處理20 min，后指導患者正確吸氧30 min，休息5 min，再吸氧30 min，1次/d，每10 d休息1 d，兩組患者共治療30 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床癥狀和體征基本消失，肢體活動基本恢復正常，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低≥90%為痊愈；臨床癥狀和體征明顯減輕，NIHSS評分降低46%～89%為顯效；臨床癥狀和體征有所減輕，NIHSS評分降低在18%～45%為有效；未達到上述標準為無效。

1.3.2 認知功能及生活能力 分別于治療前后采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［6］、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）［7］、Barthel指數［8］評價兩組患者的認知功能和生活能力，其中MoCA包括命名、記憶、注意力、抽象力、定向力、語言和視空間7個維度，總分30分，分數越高提示認知功能越好；MMSE共有7個維度，11個條目和30個問題，滿分30分，分數越高提示認知功能越好；Barthel指數包含13個條目，滿分100分，分數越高提示生活能力越高。

1.3.3 大腦中動脈血流動力學指標 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者雙側大腦中動脈的血流動力學指標，記錄收縮期峰值流速（PSV）、血流速度（Vm）、搏動指數（PI）和阻力指數（RI）。

1.3.4 血清PF4、CD62P和β-TG水平 分別于治療前和治療后6個月抽取兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，室溫靜置20 min，3 000 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清PF4、CD62P和β-TG水平，試劑盒購自上?；鈱崢I有限公司，嚴格按照說明書進行操作，其主要檢測步驟如下：將生物素標記二抗和酶標試劑加入標準品和樣品，反應60 min，溫度37 ℃，洗板后再加入顯色液AB反應10 min，溫度37 ℃，再加入終止液，在15 min內檢測吸收密度值；通過Elecsys軟件定標曲線計算血清PF4、CD62P和β-TG水平。

1.3.5 血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原 分別于治療前和治療后6個月抽取兩組患者血液，采用MVIS-2030全自動血液流變分析儀（重慶天海醫療設備有限公司生產）檢測血液黏度、血漿黏度和紅細胞比容；采用強生VITROS-350全自動干式生化分析儀（美國強生公司生產）檢測纖維蛋白原水平。

1.3.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 15.0統計軟件進行數據分析，年齡、MoCA評分、MMSE評分、Barthel指數評分、PSV、Vm、PI、RI、PF4、CD62P、β-TG、血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原屬計量資料并符合正態分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；性別、合并癥屬計數資料，采用χ2檢驗；臨床療效屬等級資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=23.343，P＜0.01，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分比較 兩組患者治療后MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score，MMSE score and Barthel index score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score，MMSE score and Barthel index score between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利爾認知評估量表，MMSE=簡易智力狀態檢查量表；與治療前比較，aP＜0.05

MoCA評分 MMSE評分 Barthel指數評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 21.09±1.72 23.42±1.68a 20.31±1.68 23.15±1.59a 41.68±5.72 53.28±6.38a觀察組 56 21.34±1.65 25.19±1.57a 20.16±1.76 25.68±1.67a 41.09±5.19 59.64±6.17a t值 0.785 5.760 0.461 8.211 0.572 5.362 P 值 0.434 ＜0.01 0.646 ＜0.01 0.569 ＜0.01組別 例數

2.3 兩組患者治療前后大腦中動脈血流動力學指標比較兩組患者治療前大腦中動脈PSV、Vm、PI和RI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者大腦中動脈PSV、Vm快于對照組，PI高于對照組，RI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者大腦中動脈PSV、Vm快于治療前，PI高于治療前，RI低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前和治療后6個月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較 兩組患者治療前血清PF4、CD62P和β-TG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后6個月血清PF4、CD62P和β-TG水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后6個月兩組患者血清PF4、CD62P和β-TG水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前和治療后6個月血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原比較 兩組患者治療前血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后6個月觀察組患者血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原低于對照組及治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 不良反應 兩組患者治療期間均未發生明顯不良反應。

3 討論

目前，腦梗死的治療主要以內科基礎治療為主，包括抗凝、營養神經、調節血脂、康復治療、高壓氧和中醫中藥等，其中高壓氧和中醫中藥近年來受到較高關注［9-10］。有研究表明，急性腦梗死患者越早進行高壓氧治療則神經功能損傷越小，療效也越確切［11］，分析原因可能是高壓氧提高病變區域氧的供應量，促進細胞功能恢復，提高細胞能量的供應，同時有效控制腦組織病變區域的面積，加速腦組織區域纖維細胞分裂，有助于微血管和新生血管的形成，促進腦組織修復，最終達到減輕腦組織損傷的目的。

表3 兩組患者治療前后大腦中動脈血流動力學指標比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后大腦中動脈血流動力學指標比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

注：PSV=收縮期峰值流速，Vm=血流速度，PI=搏動指數，RI=阻力指數；與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數 PSV（cm/s） Vm（cm/s） PI RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 65.72±9.46 88.46±9.76a 42.11±8.17 48.95±8.46a 0.78±0.21 0.89±0.18a 0.96±0.19 0.81±0.21a觀察組 56 65.16±8.61 74.49±9.34a 41.68±7.62 56.34±7.36a 0.76±0.16 1.03±0.19a 0.98±0.24 0.67±0.18a t值 0.328 7.739 0.288 4.932 0.567 4.003 0.489 3.788 P值 0.743 ＜0.01 0.774 ＜0.01 0.572 ＜0.01 0.626 ＜0.01

表4 兩組患者治療前和治療后6個月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of PF4，CD62P and β-TG between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表4 兩組患者治療前和治療后6個月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of PF4，CD62P and β-TG between the two groups before treatment and 6 months after treatment

注：PF4=血小板第4因子，CD62P=血小板α顆粒膜糖蛋白，β-TG=β-血小板球蛋白；與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數 PF4 CD62P β-TG治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月對照組 56 19.16±5.17 9.27±2.65a 351.75±61.45 278.37±45.19a 53.67±8.67 42.28±5.68a觀察組 56 19.42±4.36 7.16±2.38a 346.49±54.38 254.64±46.67a 53.19±7.61 37.64±6.49a t值 0.288 4.433 0.480 2.734 0.311 4.026 P 值 0.774 ＜0.01 0.632 0.007 0.756 ＜0.01

表5 兩組患者治療前和治療后6個月血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原比較（±s）Table 5 Comparison of blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表5 兩組患者治療前和治療后6個月血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原比較（±s）Table 5 Comparison of blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before treatment and 6 months after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數 血液黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 紅細胞比容（%） 纖維蛋白原（g/L）治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月對照組 56 5.86±1.18 5.22±1.27 3.89±1.58 3.75±1.39 1.67±0.73 1.51±0.54 5.59±1.29 4.92±1.13觀察組 56 5.92±1.26 4.35±1.38a 3.82±1.67 2.66±1.14a 1.62±0.76 1.23±0.43a 5.68±1.38 4.46±1.08a t值 0.260 3.471 0.228 4.537 0.355 3.035 0.357 2.681 P值 0.795 0.001 0.820 ＜0.01 0.723 0.003 0.722 0.009

急性腦梗死在中醫中屬“中風”范疇，在急性期主要以邪實為主，表現為邪閉經絡，治療主要為開通經絡。復方麝香注射液由郁金、石菖蒲、藿香、麝香、薄荷腦、冰片等組成，其中麝香對中樞神經系統具有雙向調節作用；郁金的現代藥理學作用主要為保肝、利膽、降脂、抑制中樞并抗自由基；藿香具有抗炎、抗病毒、助消化等作用；冰片具有清熱解毒、生肌之功效，現在藥理學認為其具有抗炎、止痛、抗病毒、保護心腦和雙向調節神經系統等作用［12-14］，故復方麝香注射液具有開竅醒腦、安神醒腦、活血通經和消腫止痛等功效。

本研究采用復方麝香注射液聯合高壓氧治療急性腦梗死結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組；治療后觀察組患者MoCA評分、MMSE評分和Barthel指數評分高于對照組，大腦中動脈PSV、VM快于對照組，PI高于對照組，RI低于對照組；治療后6個月觀察組患者血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容、纖維蛋白原低于對照組及治療前，提示復方麝香注射液聯合高壓氧治療急性腦梗死患者的療效確切，可有效提高患者認知功能、生活能力，改善患者大腦中動脈血流動力學，降低血栓形成。

β-TG是血小板上的一種糖蛋白，主要存在于α顆粒內，腦缺血后容易出現脫顆粒，導致β-TG釋放到血小板外，且β-TG水平是反映血小板活性的指標。PF4是血小板α顆粒內分泌的一種特異性蛋白質，在炎癥和凝血過程中具有重要作用，其具有強烈的趨化作用，可作用于中性粒細胞、削弱凝血酶的滅活作用［15］。在急性腦梗死患者中，血小板活化加速可導致血小板α顆粒內的PF4和β-TG大量釋放，進一步加速血管堵塞，加劇神經元缺血缺氧。因此尋找有效方案降低血清PF4和β-TG水平，以減弱血小板活化程度，減少血管內血栓形成，從而改善腦梗死患者神經功能。本研究結果顯示，觀察組患者治療后6個月血清PF4、β-TG水平低于對照組，提示復方麝香注射液聯合高壓氧可有效降低急性腦梗死患者血清PF4、β-TG水平，從而改善患者血小板活性，達到改善腦梗死局部血液供應、修復缺損神經等作用［16］。CD62P主要存在于α顆粒內膜上，但血小板激活后其可從α顆粒內膜上釋放入血液，并激活血小板、中性粒細胞和內皮細胞的黏附功能，故血清CD62P水平是血小板和血栓形成的直接生物學標志物［17］。CD62P參與動脈粥樣硬化形成，可導致斑塊穩定性下降和斑塊破裂，并與急性腦梗死的梗死面積、范圍、神經功能損傷程度有關［18］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后6個月血清CD62P水平低于對照組，提示復方麝香注射液聯合高壓氧可有效降低急性腦梗死患者血清CD62P水平，進而有效穩定血小板功能及動脈粥樣硬化斑塊。

綜上所述，復方麝香注射液聯合高壓氧治療急性腦梗死的療效確切，可有效提高患者認知功能及生活能力，改善患者大腦中動脈血流動力學，降低患者血栓形成風險及血清PF4、CD62P和β-TG水平，值得臨床推廣應用；但本研究樣本量較小、觀察時間較短，結果結論仍有待擴大樣本量、延長隨訪時間、聯合多中心等進一步研究證實。