通過(guò)41例產(chǎn)科靜脈血栓評(píng)價(jià)不同指南的推薦差異

方 婧，戴毅敏，顧 寧，張 群，王志群

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210008)

妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)是孕產(chǎn)婦的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的原因之一[1]。有研究表明，肥胖、輔助生殖技術(shù)、子癇前期、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血等是VTE的高危因素[2]，對(duì)高危人群的積極預(yù)防則能降低VTE相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。但如何采用較少的醫(yī)療資源進(jìn)行有效預(yù)防尚缺乏臨床證據(jù)，低至0.5‰～9.9‰的發(fā)生率也阻礙了相關(guān)前瞻性預(yù)防性研究的開(kāi)展。鑒于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)孕產(chǎn)婦VTE預(yù)防指南，本文擬采用國(guó)際上最常用的英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(American Congress of Obstetricians，ACOG)和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)的指南[1,4-5]，評(píng)價(jià)已發(fā)生VTE孕產(chǎn)婦的臨床資料，探討診療中存在的風(fēng)險(xiǎn)，提出改進(jìn)意見(jiàn)，也為相關(guān)研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性收集2010年9月至2017年12月在南京鼓樓醫(yī)院產(chǎn)科住院診治的41例妊娠期和產(chǎn)褥期VTE患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)脈性栓塞；②非孕期及產(chǎn)后42天后發(fā)生的VTE。

1.2研究方法

回顧分析患者的臨床資料，包括年齡、身高、體重、孕產(chǎn)次、內(nèi)外科合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥、分娩孕周及方式、靜脈血栓發(fā)生時(shí)間及部位，分別用RCOG 2015版、ACOG 2011版、ACCP 2012版血栓防治指南進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中妊娠期VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用RCOG和ACOG指南，產(chǎn)褥期VTE采用RCOG、ACOG和ACCP指南量表[1,4-5]，見(jiàn)表1。針對(duì)VTE發(fā)生前和產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)的高危因素進(jìn)行評(píng)分，統(tǒng)計(jì)預(yù)防性藥物抗凝使用情況。所有病例由2位副主任醫(yī)師以上職稱的產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行回顧，獲得詳細(xì)的臨床診療信息。

1.3觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括：①血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的分布及發(fā)生頻次；②以妊娠期、產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分別參照上述三項(xiàng)指南對(duì)所有患者妊娠期及產(chǎn)褥期預(yù)防性藥物抗凝的理論與實(shí)際使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；③參照RCOG指南對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期VTE患者臨床預(yù)防性藥物抗凝執(zhí)行情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。血小板<75×1012/L，產(chǎn)前產(chǎn)后活動(dòng)性出血為抗凝禁忌。理論抗凝定義為在排除抗凝禁忌后，根據(jù)相應(yīng)指南，理論上應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝的使用。

表1 基于三項(xiàng)指南的VTE預(yù)防性藥物抗凝指征簡(jiǎn)易評(píng)價(jià)量表

注：*高危易栓癥：抗凝血酶缺乏；萊頓第Ⅴ因子及凝血酶原G20210A 雙雜合突變，或其中之一為純合突變；**低危易栓癥：萊頓第Ⅴ因子或凝血酶原G20210A雜合突變；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index)；ART：輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology)；IVF：體外受精(in-vitro fertilization)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量指標(biāo)的描述為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生情況

研究期間，我院分娩總數(shù)為41 063人，41例發(fā)生妊娠期或產(chǎn)褥期VTE，發(fā)生率約為1.0‰。41例孕婦的平均年齡(29.5±5.4)歲，產(chǎn)前BMI為(28.0±4.3)kg/m2，孕次為(2.4±1.8)次，產(chǎn)次為(1.4±0.7)次。41例患者中，顱內(nèi)靜脈竇血栓19例，下肢靜脈血栓19例，肺栓塞2例，下肢深靜脈血栓并發(fā)肺栓塞1例；其中2例妊娠期新發(fā)血栓患者經(jīng)抗血栓治療在產(chǎn)褥期又再發(fā)靜脈血栓，血栓事件共43人次，無(wú)VTE相關(guān)孕產(chǎn)婦死亡。VET 43例次血栓事件中，妊娠期24例次(55.8%)，早孕期4例，中孕期1例，晚孕期19例；產(chǎn)褥期19例次(44.2%)，VTE發(fā)生時(shí)間范圍從分娩當(dāng)天至產(chǎn)后42天，產(chǎn)褥期VTE發(fā)生的中位時(shí)間為產(chǎn)后第3天。剖宮產(chǎn)分娩25例，順產(chǎn)11例，孕28周前流產(chǎn)/引產(chǎn)5例。病例納入的時(shí)間跨度為8年，后四年發(fā)生率(1.3‰，27/20 928)高于前四年(0.7‰，14/20 135)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分布

分析本組病例的VET風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)科并發(fā)癥為本研究中的高頻風(fēng)險(xiǎn)因素，剖宮產(chǎn)、妊娠期血栓形成及抗凝、早產(chǎn)、子癇前期/子癇及產(chǎn)后出血/輸血為前五位的因素，高齡及肥胖癥次之，免疫疾病活動(dòng)期為內(nèi)外科合并癥中的首要危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 VTE風(fēng)險(xiǎn)因素分布及頻次(n=41)

2.3藥物性預(yù)防血栓應(yīng)用情況

按ACOG標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本組41例VET患者妊娠期資料回顧，理論上妊娠期VTE高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝者2例(4.9%)，實(shí)際使用藥物預(yù)防血栓者1例(2.4%)；對(duì)上述患者產(chǎn)褥期資料回顧，產(chǎn)褥期VTE高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝者25例(61.0%)，實(shí)際僅22例患者使用(53.7%)。同法，按RCOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，妊娠期VET規(guī)范性應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝者9例(22.0%)，實(shí)際使用1例(2.4%)；產(chǎn)褥期VTE高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝者33例(80.5%)，實(shí)際使用23例(56.1%)。ACCP指南僅對(duì)產(chǎn)褥期血栓抗凝給出建議，故按此標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)褥期VTE高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)給予預(yù)防性藥物抗凝者32例(78.0%)，實(shí)際使用23例(56.1%)，見(jiàn)表3。ACOG與RCOG指南妊娠期理論抗凝率比較有顯著性差異(χ2=7.48,P<0.05)，三項(xiàng)指南產(chǎn)褥期理論抗凝率兩兩比較均有顯著性差異(χ2值分別為15.53、18.02、24.93，均P<0.05)。

表3 妊娠期、產(chǎn)褥期預(yù)防性藥物抗凝使用情況[n(%)]

3討論

3.1妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的高危因素

本研究通過(guò)比較不同指南發(fā)現(xiàn)，VTE發(fā)病人群的高風(fēng)險(xiǎn)因素主要為產(chǎn)科并發(fā)癥，按照發(fā)生頻次，排名前四位的分別是剖宮產(chǎn)、妊娠期血栓形成、孕期抗凝及早產(chǎn)，子癇前期及產(chǎn)后出血次之，除子癇前期外其他均為產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素，而高齡、BMI>30kg/m2、制動(dòng)、免疫系統(tǒng)疾病等風(fēng)險(xiǎn)因素頻次相對(duì)靠后。該分布特點(diǎn)與歐美文獻(xiàn)中報(bào)道的高齡、肥胖、產(chǎn)程中剖宮產(chǎn)、產(chǎn)褥感染等藥物預(yù)防性抗凝的高危因素有所差別[6-7]。即我們實(shí)際患病人群和歐美國(guó)家預(yù)防覆蓋的主要目標(biāo)人群特征不一致。目前主流VTE指南的風(fēng)險(xiǎn)因素均為歐美發(fā)達(dá)國(guó)家根據(jù)其自身人群特征而提出，歐、美及亞洲人群的一般特征及孕產(chǎn)期疾病發(fā)生率之間存在差別，但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析。

3.2不同指南的抗凝差異性

更為廣泛的剖宮產(chǎn)后抗凝是當(dāng)今許多國(guó)際性指南和共識(shí)所支持的VTE防治策略，但均缺乏經(jīng)濟(jì)效益評(píng)價(jià)[4,8]。例如，按照RCOG指南70%～80%需要藥物性預(yù)防抗凝，按照美國(guó)VTE防治共識(shí)推薦建立從院前到院內(nèi)，對(duì)每一個(gè)接診孕產(chǎn)婦使用通用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行分析和藥物性抗凝[8]。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組在《剖宮產(chǎn)手術(shù)的專家共識(shí)》中也提出，剖宮產(chǎn)術(shù)后孕產(chǎn)婦深靜脈血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)增加，建議積極采取預(yù)防措施，根據(jù)有無(wú)血栓形成的高危因素采取個(gè)體化措施，包括穿彈力襪、簡(jiǎn)短性氣壓泵治療及皮下注射低分子肝素等[9]，但缺乏預(yù)防性藥物抗凝的具體實(shí)施方法。本研究中，RCOG較ACOG及ACCP指南，妊娠期及產(chǎn)褥期的理論抗凝率均為最高，可以覆蓋相對(duì)多的VTE患者，這與RCOG指南涉及的風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)量多、分布廣有關(guān)。但VTE的總體發(fā)生率較低，本研究中約為1.0‰，與文獻(xiàn)報(bào)道相同[10-11]，各個(gè)指南中提出的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素有所差別，多來(lái)自臨床回顧性研究和對(duì)術(shù)后VTE的超聲篩查研究，不同的風(fēng)險(xiǎn)因素在血栓發(fā)生的流行病學(xué)權(quán)重中并不相同，同時(shí)合并多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，并不意味其急性的、有臨床意義的、致死性血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，有一部分患者實(shí)際上接受了不必要的藥物抗凝治療[2,12]，這將帶來(lái)產(chǎn)前產(chǎn)后出血、產(chǎn)后傷口血腫、注射部位過(guò)敏及感覺(jué)缺失、再入院增加等相關(guān)并發(fā)癥[13]。如何采用較少的醫(yī)療資源進(jìn)行有效預(yù)防的問(wèn)題亟待解決。

3.3藥物性抗凝使用不足是本研究人群的特征

本研究中，無(wú)論參照哪一項(xiàng)指南，其實(shí)際抗凝率均低于理論抗凝率。以往英國(guó)死亡病例報(bào)告的分析發(fā)現(xiàn)，VTE相關(guān)死亡病例中約一半的高危孕婦并未接受預(yù)防性藥物抗凝；模型分析提示，即使給予基于指南的預(yù)防性藥物抗凝，仍有25%的VTE產(chǎn)婦并沒(méi)有藥物性抗凝指征[14]。可見(jiàn)，這一方面與我們圍產(chǎn)保健體系和孕產(chǎn)婦對(duì)VTE預(yù)防的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，另一方面，是由于當(dāng)今無(wú)論哪項(xiàng)指南都不可能覆蓋所有人群。

3.4提高產(chǎn)科內(nèi)在質(zhì)量是預(yù)防VTE首要而關(guān)鍵的步驟

產(chǎn)后預(yù)防性抗凝的方法包括機(jī)械性和藥物性兩大類，由于低分子肝素在獲取和使用上的便捷性，正越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)同行的關(guān)注。我們也看到，僅僅采用剖宮產(chǎn)圍術(shù)期間斷性氣壓泵治療、穿彈力襪及給不足1%的高危人群藥物預(yù)防性抗凝的方法，便可減少86%因肺栓塞導(dǎo)致的死亡[15]。二孩政策的開(kāi)放，使得孕產(chǎn)婦人群特點(diǎn)日趨復(fù)雜，本研究也發(fā)現(xiàn)，VTE發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)，這不僅需要提高臨床醫(yī)生對(duì)VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，更要及時(shí)準(zhǔn)確地進(jìn)行階段性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及有效的血栓預(yù)防處理。鑒于相關(guān)指南的局限性，我們認(rèn)為更為重要的是，臨床要做好基本的體重管理，降低剖宮產(chǎn)率，做好產(chǎn)后早期康復(fù)的護(hù)理管理等，通過(guò)提高產(chǎn)科內(nèi)在質(zhì)量來(lái)降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這是預(yù)防VTE首要而關(guān)鍵的步驟。