綜合方法治療非酒精性脂肪性肝炎臨床療效分析

孫瀟泱，常薪霞，夏明鋒，王 柳，卞 華，顏紅梅

復旦大學附屬中山醫院內分泌科，上海 200032

隨著我國經濟發展及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等肥胖相關代謝性疾病患病率逐漸增加，已成為嚴重威脅國民健康的重大公共衛生問題。NAFLD是指除外過多飲酒史和病毒性肝炎等明確損肝因素后，過多脂肪沉積于肝臟的一組疾病，包括預后相對良好的單純肝脂肪變性及代表進展期肝病的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NAFLD一方面可引起糖尿病、心血管疾病(CVD)，另一方面可進展為肝硬化，甚至肝癌，是引起終末期肝病和肝癌的首要病因之一[1]。早期防治NAFLD，對防治糖尿病等代謝相關疾病及肝病不良結局具有重要意義。但是，NAFLD目前主要依靠生活方式干預[2]，缺少有效的治療藥物[3]。而且，目前國內用于治療脂肪肝的保肝藥物對NASH的療效也不明確，同時也缺乏肝臟組織學證據[4-6]。

因此，本研究依據國內外指南[2,7]，對NASH患者進行綜合治療，在生活方式干預的基礎上，采用聯合藥物控制血壓、血糖、血脂及保護肝功能等的綜合治療方法，通過分析患者治療前后肝臟組織學改變及相關代謝指標的變化，總結綜合治療的經驗，為將來開展大規模中國脂肪肝人群研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2018年11月在復旦大學附屬中山醫院內分泌科住院的NAFLD患者。納入標準：18～79歲；符合中華醫學會內分泌學分會2010年發布的《非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識》[2]中NAFLD的診斷標準；經肝組織活檢病理診斷符合NASH；愿意接受治療后肝臟穿刺檢查者。排除標準：合并心、腦、腎和造血功能系統等嚴重疾病者；妊娠或哺乳期婦女；精神疾病患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 NASH的診斷標準 病理診斷標準：肝細胞大泡性或以大泡性為主的脂肪變性≥5%。NASH的診斷和嚴重程度分級依據《美國國立衛生研究院NASH臨床研究網病理工作組指南》，并進行NAFLD活動度積分(NAFLD activity score, NAS)和肝纖維化評分。NAS評分系統由3個部分組成：脂肪變性0～3分，肝小葉炎癥0～3分，氣球樣變性0～2分；總分0～8分。NAS總分>4分定義為NASH，3～4分提示NASH可能；當NAS=4分，且組織學表現同時存在脂肪樣變性、小葉內炎癥、氣球樣變性時，也可診斷為NASH。肝纖維化評分：無纖維化為0分(F0)，竇周或門管區周圍纖維化為1分(F1)，竇周和門管區或門管區周圍纖維化為2分(F2)，橋接纖維化為3分(F3)，肝硬化為4分(F4)。

除了NAS評分系統，同時采用2016年由歐洲肝病學會、歐洲糖尿病研究學會、歐洲肥胖研究學會聯合發布的《NAFLD臨床實踐指南》[7]中推薦的肝脂肪變性、活動度、纖維化評分系統(the steatosis, activity and fibrosis score，SAF)對NASH嚴重程度進行評價。SAF評分系統：脂肪變性0～3分，活動度0～4分，纖維化0～4分；總分0～11分；活動度評分為肝小葉炎癥(0～2分)和氣球樣變性(0～2分)之和；纖維化評分標準同上述肝纖維化評分。基于SAF評分系統，根據肝纖維化程度，將NASH分為早期NASH(early NASH, F0～F1)和纖維化性NASH(fibrotic NASH, F2～F4)；纖維化性NASH又可進一步分為顯著纖維化性NASH (F2)，進展性纖維化性NASH (F3)，NASH肝硬化 (F4)。

1.3 健康教育 患者首次住院期間給予相關疾病知識科普教育，幫助其樹立逆轉NASH的信心，同時給予飲食控制、運動強度、用藥依從性方面的指導。出院后進行電話、線上隨訪，督促患者堅持治療。住院期間給予患者減少500 kJ熱量的飲食，教會患者進行食物熱量換算，囑其出院后堅持飲食控制。囑患者每周運動5 d，每天進行30 min以上中等強度的運動。

1.4 代謝性疾病的藥物控制 降糖藥物包括二甲雙胍、磺脲類促泌劑、噻唑烷二酮類(吡格列酮)、α糖苷酶類、胰島素。降壓藥物包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣離子受體拮抗劑(CCB)。降脂藥物包括他汀類、貝特類。保肝藥包括水飛薊賓葡甲胺片、多烯磷脂酰膽堿膠囊、復方甘草酸苷片、雙環醇、還原型谷胱甘肽。中藥包括扶正化瘀膠囊、鹽酸小檗堿片。此外還有甲狀腺激素、維生素D、苯溴馬隆等。

1.5 療效判定標準 NASH改善：NAS總分至少減少1分，即肝細胞脂肪變性、氣球樣變性、肝小葉炎癥評分中至少有1項減少，肝纖維化評分不增加；或上述3項評分未增加，肝纖維化評分至少減少1分。NASH進展：NAS總分增加，或肝纖維化評分至少增加1分。

2 結 果

2.1 患者基本特征及用藥情況 接受治療前肝穿刺的病例有249例，治療后接受肝穿刺者僅11例，排除臨床資料不完整者1例，共納入10例患者。結果(表1、表2)表明：10例患者中，男性2例、女性8例，治療期前患者年齡(54.2±9.6)歲；合并糖尿病7例，糖耐量異常1例，合并高血壓6例，合并血脂異常4例，合并甲狀腺功能減退4例。患者的代謝及肝功能指標見表2。患者的藥物治療方案及治療時長見表3。

表1 治療前患者的一般情況

1 mmHg=0.133 kPa

表2 治療前患者的相關實驗室指標

FPG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血紅蛋白; TC: 總膽固醇; TG: 三酰甘油; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; ALT: 丙氨酸氨基轉移酶; AST: 天冬氨酸氨基轉移酶; GGT: γ-谷氨酰轉肽酶

2.2 患者治療前后肝臟病理改變 治療前，10例患者中有3例為早期NASH、2例為顯著纖維化性NASH、4例為進展性纖維化性NASH、1例NASH肝硬化。結果(表4)表明：經過1.04(0.73，1.54)年的治療，80%(8/10)的患者獲得了NASH的改善，NAS總分下降1 (0.5，3.5)分，SAF總分下降了2.5(0，4)分。3例患者肝脂肪變性、氣球樣變性、肝小葉炎癥均完全消失，其中2例肝組織恢復正常(圖1)、1例肝纖維化仍存在。7例肝纖維化等級下降了1 (0.5，1.5)分。2例患者未獲得NASH的改善，其中1例NAS總分不變、另1例脂肪變性評分減少，但2例患者纖維化評分均增加。患者9在治療前無自身免疫性肝病證據，肝臟病理結果提示NASH，治療后肝脂肪變性完全消失，同時發生了輕度界面性肝炎、膽管炎、膽管周圍炎伴門管區纖維增生，故病理診斷為原發性膽汁性肝硬化。

表3 患者的藥物治療方案

表4 患者治療前后肝臟病理學評分及診斷 治療前/治療后

圖1 患者2治療前后肝臟病理檢查結果

A：蘇木精-伊紅(H-E)染色示治療前肝細胞脂肪變性(NAS脂肪變性2分)；B：H-E染色示治療后肝細胞脂肪變消失；C：網狀纖維染色示治療前肝臟纖維間隔形成；D：網狀纖維染色示治療后肝臟纖維間隔消失. Original magnification: ×400(A、B)，×100(C、D)

2.3 患者代謝及肝功能改善情況 結果(表5)表明：治療后，患者體質量下降，降幅為9.92%(1.16%，17.6%)，體質指數(BMI)下降(P<0.05)，同時糖化血紅蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)均下降(P<0.05)。治療前后空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)均控制在合理范圍。

結果(圖2)表明：治療后，NASH改善患者的體質量明顯下降[(63.5±7.54) kgvs(73.14±7.69) kg，P<0.05]，且降幅更明顯，為12.56%(8.95%，17.54%)，收縮壓控制在(128.14±8.8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓(83.14±7.47) mmHg；NASH進展患者上述指標無明顯改變。

表5 患者治療前后相關代謝及肝功能指標改變

BMI：體質指數，FPG: 空腹血糖, HbA1c: 糖化血紅蛋白, TC: 總膽固醇, TG: 三酰甘油, HDL-c: 高密度脂蛋白膽固醇, LDL-c: 低密度脂蛋白膽固醇, ALT: 丙氨酸氨基轉移酶, AST: 天冬氨酸氨基轉移酶, GGT: γ-谷氨酰轉肽酶. 1 mmHg=0.133 kPa

圖2 NASH改善患者(A、C、E)及NASH進展患者(B、D、F)治療前后體質量及血壓的變化情況

3 討 論

本研究采用肝臟穿刺病理學檢查判斷組織學改變，從而評價綜合治療對NASH患者的療效。結果發現，經過綜合治療，早期NASH和進展性肝纖維化患者的肝臟組織學改變多獲得改善，其中部分患者肝組織還恢復正常。對NASH患者采用綜合治療，控制其體質量、血壓、血糖、血脂，可以延緩其肝臟病變進展。

本研究中，80%(8/10)的患者NASH得到了改善，同時有20%的患者(2/10)出現疾病進展。與進展患者相比，NASH改善患者的體質量改變最明顯。NASH改善患者中，中位體質量下降百分比為12.56%，最高達23.61%。一項納入293例NASH患者的國外研究[8]發現，減重超過5%的患者中58%可發生NASH的逆轉；減重超過10%的患者中則有高達90%的患者可實現NASH的逆轉，其中45%的患者可實現肝纖維化的改善。本研究中5例患者減重超過10%，肝纖維化程度均減輕，其中3例肝細胞脂肪變性和氣球樣變性完全逆轉。因此，對于中國NASH患者來說，減重同樣是改善NASH的重要有效手段。

除了肥胖之外，高血壓、糖尿病也是NASH患者小葉間隔纖維化和肝硬化的危險因素[9]。因此，改善代謝異常的藥物可能對NASH有治療作用。本研究結果發現，8例伴隨糖代謝異常的患者中，FBG和HbA1c水平均較治療前下降或與治療前持平，其中7例NASH改善。噻唑烷二酮類藥物是本研究中主要的降糖藥物之一。一項納入8項噻唑烷二酮類藥物相關的隨機對照試驗的meta分析[10]顯示，應用吡格列酮與進展期纖維化改善(OR=3.15)、不同程度的纖維化改善(OR=1.66)及NASH的緩解(OR=3.22)有關。本研究中6例患者伴高血壓，其中4例發生了NASH改善，2例出現了進展。改善的4例患者均將血壓控制在140/90 mmHg以下，而進展的2例血壓水平較前升高，收縮壓大于或約等于140 mmHg。此外，高血壓與胰島素抵抗也密切相關。上述結果提示，除控制血糖外，積極治療代謝綜合征其他組分，如高血壓，也有助于改善肝臟組織學病變。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類降壓藥是本研究中主要的降壓藥物之一。該類藥物除了具有減重效果、降低胰島素水平之外，還能增加脂肪β氧化水平，下調轉化生長因子-β(TGF-β)，進而改善肝臟脂肪沉積及纖維化[11]。

此外，本研究對無禁忌證的患者給予了扶正化瘀膠囊和鹽酸小檗堿，NASH的改善也可能與這些藥物的作用有關。已有多中心臨床研究[12]發現，扶正化瘀膠囊可以顯著降低慢性乙型肝炎患者的肝組織學纖維化評分。但目前扶正化瘀膠囊對NASH患者的作用尚缺乏肝組織學評價依據。本課題組前期發現，相比于單純生活方式干預，鹽酸小檗堿聯合生活方式干預減輕體質量、改善胰島素敏感性的效果更佳[13]。鹽酸小檗堿還可降低肝臟脂肪含量[13]，而其對NAFLD患者肝臟組織學層面的療效的隨機對照試驗(RCT)目前尚在進行中。另外，本研究中有4例合并甲狀腺功能減退，均長期進行甲狀腺素補充替代治療。這4例患者均發生了NASH的改善。研究發現，亞臨床甲狀腺功能減退及正常偏低的甲狀腺功能獨立預測NASH與進展期纖維化[14]；補充左甲狀腺素鈉可降低12%的肝臟脂肪含量[15]，但補充左甲狀腺素鈉對肝纖維化的影響則尚無文獻報道。

值得注意的是，治療后，肝臟組織學病變進展的2例患者ALT、AST、GGT均較治療前明顯下降，提示肝功能指標與肝臟組織學病變程度并不一致。因此，肝組織活檢依然是診斷及評價NASH治療效果的金標準。國內關于NASH藥物療效的研究多采用血清學、影像學等無創評價方法[6,16]，但這些方法尚不能替代肝組織學評估[7,17]。因此，對于中國脂肪肝相關藥物研究，建議建立以肝臟組織學為療效評估手段的理念。

綜上所述，本研究通過比較NASH患者治療前后的肝臟組織學表現及代謝參數，發現降糖、降脂、降壓、護肝等綜合治療可以減輕NASH患者的病情，該效應可能與體質量與血壓的下降有關。肝臟組織學活檢是判斷NASH患者肝功能改善的金標準。本研究存在一定的局限性：由于患者對于重復肝臟有創檢查接受度低，本研究樣本量小；屬于觀察性研究，患者伴隨疾病與用藥不統一，綜合治療療效的影響因素較多。生活方式干預及各類藥物對NASH的改善作用，尚需多中心、大樣本的更高質量的RCT研究加以驗證。