成人新診斷哮喘患者的臨床特征和治療情況分析

牟 艷，黃嘉楠，韋素蘭，葉 伶，金美玲*

1. 復旦大學附屬華東醫院呼吸內科，上海 200040 2. 復旦大學附屬中山醫院呼吸內科，上海 200032

支氣管哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病。全球目前約有3億哮喘患者，每年約有25萬哮喘患者死亡[1]。哮喘可以發生在任何年齡，其嚴重程度也不盡相同，目前存在較多的漏診、誤診情況。以往研究多集中于兒童時期發病的過敏性哮喘，目前越來越多的研究關注成人新發哮喘這一特殊表型[2]。相比早發型哮喘，成人晚發型哮喘盡管病程短，但是肺功能更差、控制不佳、預后更差[3]。因此，早期就診、早期規范化診斷與治療，特別是實施有效的管理對提高哮喘控制水平、改善患者生活質量及預后具有重要意義。本研究回顧性分析了近年在復旦大學附屬中山醫院呼吸內科就診的成年發病且新診斷為哮喘的患者的臨床資料，旨在提高臨床醫師對成人新發哮喘的認識，以早期診斷、及時治療，從而改善其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年8月至2016年8月在復旦大學附屬中山醫院呼吸內科就診的成年發病且新診斷的哮喘患者共135例。入組標準依據《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[4]，包括：(1)成年發病且新診斷的哮喘患者；(2)能配合肺功能、呼出氣一氧化氮(fractionalexhaled nitric oxide，FeNO)、血清總IgE和血清特異性IgE等檢測；(3)入組患者的胸部X線或胸部CT未見明顯異常。排除標準：(1)兒童時期發病，成年后再次發病的患者；(2)患有其他呼吸系統疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘慢性阻塞性肺疾病重疊、肺動脈高壓等；(3)入組前4周有上呼吸道感染或肺部感染史者；(4)合并其他嚴重疾病。該項研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準；入組患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標及檢測方法 詳細記錄入組患者的人口統計學資料(性別、年齡、哮喘病史、家族史)、過敏狀態(過敏史，FeNO、血清總IgE、血清特異性IgE水平)、哮喘急性加重因素、哮喘嚴重程度分級、哮喘控制測試(asthma control test, ACT)問卷及評分、肺功能及療效等。患者入院后，在靜息狀態下先行FeNO測定，再行肺功能檢測，并在同日行血清總IgE和血清特異性IgE檢測。

1.2.1 血清總IgE和特異性IgE檢測 抽取患者外周靜脈血3～5 mL，1 000×g離心10 min，分離血清后立即檢測或置于-20℃冰箱保存。使用特異性IgE抗體定量檢測試劑盒(德國 FOOKE 公司)及 AP22 Speedy 全自動酶免分析系統(意大利DAS公司)，通過酶聯免疫捕獲法檢測患者血清中的總IgE及19種特異性IgE抗原(屋塵螨、粉塵螨、屋塵、貓上皮、狗毛、普通豚草、艾蒿、德國小蠊、青霉菌、煙曲霉、鏈格孢霉、梧桐、柳絮、蛋清/蛋黃、奶、蝦、花生、鱈魚、螃蟹)。

1.2.2 肺功能檢查 使用MasterScreen PFT型號(德國Jaeger公司)肺功能儀進行肺功能檢測，由復旦大學附屬中山醫院肺功能室技師操作。主要檢測指標包括第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)和第1秒用力肺活量與預測值的比值(FEV1%pred)。支氣管舒張試驗按照美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)推薦的操作方法，FEV1絕對值增加≥200 mL且改善率≥12%為陽性[5]。

1.2.3 FeNO檢測 采用瑞典Aerocrine AB公司生產的NIOX MINO型號FeNO分析儀。該設備的測定程序符合ATS/ERS推薦的 FeNO測量標準[6]：呼氣流速要求(50±5)mL/s，取2次測定值(差異<5%)或3次測定值(差異<10%)的平均值，計量單位為ppb(1 ppb=1 μL/m3)。

2 結 果

2.1 人口統計學分析 2015年8月至2016年8月共入組成年發病且新診斷的哮喘患者135例。其中，男性68例、女性67例，年齡20～68歲，平均年齡(43±12)歲。135例患者中，44例(32.59%)有吸煙史；112例(82.96%)來自城市，23例(17.04%)來自農村；33例(24.44%)有家族哮喘史。

2.2 過敏狀態

2.2.1 過敏史 135例哮喘患者中，77例(57.03%)有過敏史，其中62(45.93%)有過敏性鼻炎。其中以塵螨過敏最常見(30例，38.96%)、食物過敏次之(11例，14.29%；部分患者過敏原不詳(表1)。

表1 77例患者的主要過敏原

2.2.2 血清總IgE及特異性IgE檢測 135例哮喘患者均進行血清總IgE檢測，其中89例(65.93%)血清總IgE升高，為(0.13～981.13) U/mL，平均(204.32±26.67)U/mL。有79例(58.52%)患者行特異性IgE抗原檢測，其中陽性患者共36例(45.57%)，以粉塵螨(25例，69.44%)和屋塵螨(23例，63.89%)常見(表 2)。

表2 36例特異性IgE檢測陽性患者的過敏原

2.3 哮喘急性加重誘因 135例哮喘患者中，哮喘加重因素主要包括氣溫變化及呼吸道感染(77例)，接觸化學試劑或煙霧(37例)，接觸塵螨(16例)，花粉(6例)，情緒波動(15例)。

2.4 肺功能及FeNO 135例哮喘患者均進行了肺功能檢查，其中FEV1%ped≥80%者有73例，FEV1%ped<80%者有62例；111例支氣管舒張試驗陽性，24例陰性。FeNO為10～657 ppb，平均(92.19±83.97)ppb。

2.5 哮喘嚴重程度及控制情況 根據哮喘嚴重程度分級，其中處于間歇狀態者8例、輕度持續者19例、中度持續者17例、重度持續者91例。根據 ACT問卷評分，其中哮喘控制良好(20～25分)者6例，哮喘控制不佳(16～19分)者63例，哮喘控制很差(5～15分)者66例。

2.6 FeNO與血清總IgE、FEV1的相關性 135例哮喘患者中，FeNO與血清總IgE無相關性；77例過敏性哮喘患者中，FeNO與血清總IgE正相關(r=0.245，P<0.05；圖1)。135例哮喘患者中，FeNO與FEV1無相關性；77例過敏性哮喘患者中，FeNO和FEV1無相關性。

2.7 治 療 135例新診斷哮喘患者中，63例予布地奈德福莫特羅和白三烯受體拮抗劑，42例予布地奈德福莫特羅，16例予倍氯米松福莫特羅，7例予沙美特羅替卡松，1例予布地奈德治療，6例重度持續者予布地奈德福莫特羅及強的松(強的松5～10 mg，3次/d，口服5～7 d)。

圖1 過敏性哮喘患者FeNO與血清總IgE的相關性

2.8 隨 訪 治療期間每月電話隨訪患者用藥情況。用藥3個月后，ACT問卷評估哮喘控制情況，并復查肺功能、FeNO。除失訪的32例患者外，103例患者中，58例哮喘控制良好，39例哮喘控制不佳，6例哮喘控制很差。治療3個月后，患者的肺功能改善[FEV1%pred：(91.87±16.50)%vs(80.87±20.90)%]，FeNO降低[(57.59±23.98)%vs(92.19±83.97) U/mL]，差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

2016年支氣管哮喘防治指南[7]對哮喘的診斷標準作了修改，強調診斷哮喘要有典型的臨床癥狀、體征以及可變氣流受限的客觀依據。其中，客觀依據符合以下3條之一即可：(1)支氣管舒張試驗陽性；(2)支氣管激發試驗陽性；(3)呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)平均每天晝夜變異率大于10%，或周變異率>20%。本研究患者均于新版指南發布前入組，故診斷仍按2008年標準。

哮喘是一種異質性疾病，包括多種表型，其中發病年齡是區分哮喘表型的一項重要因素[8]。以往認為哮喘主要在童年期發病，然而現在越來越多發生于成人。研究[9]發現，在美國，成人哮喘是40歲以上婦女最主要的哮喘表型。成年發病哮喘患者的發病機制及炎癥特點與童年發病哮喘患者不同[10]。而且，由于人均壽命的延長，成年發病哮喘發病率逐漸增加，已成為臨床上重要的哮喘表型，近年來受到越來越多的關注。

成人哮喘的發病機制目前尚不清楚，其危險因素主要包括接觸致敏物或刺激性物質、肥胖、藥物因素、鼻炎、吸煙、環境污染物、呼吸道感染和心理壓力等[11]。吸煙能加重哮喘，加速成人哮喘患者肺功能的下降。本研究中，135例成人新發哮喘患者中，有吸煙史者共44例(32.59%)，鼻炎者62例(45.93%)，提示吸煙及鼻炎是成人哮喘的危險因素。

哮喘的加重因素主要包括呼吸道感染、化學試劑、煙霧、氣溫變化、情緒波動、塵螨和花粉等。成人哮喘患者最常見的過敏原仍然是粉塵螨和屋塵螨。135例哮喘患者中，有89例血清總IgE升高，平均 (204.32±26.67)U/mL、FeNO平均(92.19±83.97)ppb，而且過敏性哮喘患者的FeNO與血清總IgE正相關。

成年發病且新診斷的哮喘患者中，以ACT評分差、重度持續者居多，說明這些哮喘患者病程短，病情較重，在規范化治療前控制水平差。但是，該類患者在規范化治療3個月后ACT評分明顯改善，肺功能及FeNO均較治療前明顯改善。因此，對于成年發病且新診斷的哮喘患者，及早識別、早期就診、及時規范化治療，對提高哮喘控制水平、改善患者生存質量及預后具有重要意義。