低劑量奧氮平治療雙相情感障礙患者的增效作用

劉超

(沈陽市精神衛生中心，遼寧 沈陽 110168)

雙相情感障礙(biplar dsorder，BPD)屬于一種復雜性精神心理障礙，其主要特征表現為躁狂與抑郁反復間隙交替發作或循環發作[1]。BPD在我國患病率為0.4%，并呈逐年上升及年輕化趨勢發展，影響患者預后[2-3]。臨床針對BPD治療主要以心情穩定劑和抗精神病性藥物為主，尤其針對雙相Ⅰ型、狂躁發作及混合發作患者禁止推薦單一抗抑郁藥物治療[4]。丙戊酸鈉緩釋片屬于一種心境穩定劑，但治療雙相情感障礙存在一定藥物毒副反應，部分患者難以耐受[5]。奧氮平屬于一種非典型抗精神病性藥物，療效確定，但高劑量可造成患者自主神經紊亂，增加心血管疾病發生風險[6]。因此，為提高治療安全性及有效性，我們采用低劑量奧氮平聯合丙戊酸鈉緩釋片治療雙向情感障礙患者，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 遴選2016年4月至2018年4月期間在我院住院治療的BPD患者88例。納入標準：符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準(CCMD-111)》[7]中對雙向情感障礙Ⅰ型的診斷標準者；貝克—拉范深躁狂量表(BRMS)評分超過22分者；年齡在18～80歲者；符合赫爾辛基對人體受試基本原則，簽署知情同意書者。排除標準：酒精依賴者；藥物依賴者；腦卒中、顱腦外傷等其他腦部器質性疾病造成精神障礙者；合并精神分裂癥等其他精神疾病者；近6個月有電休克治療史者；嚴重器質性疾病者；對本實驗藥物存在禁忌證或過敏體質者；妊娠、哺乳期者；無法完成本實驗受試要求者。88例患者隨機分為對照組和觀察組，各44例。觀察組中男26例，女18例；平均年齡(38.25±6.25)歲；平均病程(6.25±2.55)個月；文化程度：小學及以下10例，中學19例，高中或中專10例，大專或本科及以上5例。對照組男28例，女16例；平均年齡(38.66±6.27)歲；平均病程(6.31±2.62)個月；文化程度：小學及以下11例，中學20例，高中或中專7例，大專或本科及以上6例。兩組患者基線資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2方法 對照組給予丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20010595，規格：500 mg]治療，依據患者自身體質量，起始劑量給予15 mg/(kg·d)，分別在早晚各服用一次，4周內逐漸增加藥劑量至25 mg/(kg·d)，14 d為一個療程，連續干預2個療程。觀察組在對照組治療基礎上給予低劑量奧氮平(美國 Eli Lilly Nederland B.V.，注冊證號：H20090977，規格：2.5 mg)治療，初始劑量為2.5 mg/d，7 d內調整藥劑量增至5～10 mg/d，連續治療4周。兩組治療期間禁止服用其他抗精神病藥物，針對睡眠障礙患者給予其氯硝安定1 mg/d，住院期間統一患者飲食、作息。

1.3觀察指標 (1)量表評定：采用BRMS量表對患者躁狂程度進行評估，采用5級評分法(0～4分)，共11個條目，分值為44分，分值越高，患者狂躁程度越嚴重；采用威斯康星卡片分類測驗(WCST)評定患者認知功能，記錄總應答數、正確應答數、持續性錯誤數以及完成分類數，計算WCST總分；采用言語記憶測驗(HVLT-R)和持續操作測驗(CPT)分別對患者言語記憶學習能力及持續注意力進行評定。記錄兩組患者治療前后的BRMS、WCST、HVLT-R及CPT評分變化。(2)療效評定：依據BRMS減分率[(基線BRMS總分-治療后BRMS總分)/基線BRMS總分×100%]對兩組患者進行療效評定，共分為4個維度，依次為治愈(BRMS減分率在90%及以上)、顯效(BRMS減分率在60%～89%)、好轉(BRMS減分率在30%～59%)及無效(BRMS減分率不足30%)，記錄兩組臨床總有效率。(3)自主神經功能評定：24 h動態心電圖監測系統(Hotler)監測心率變異性(HRV)，記錄兩組患者治療前后正常RR間期標準差(SDNN)(可直觀衡量HRV大小)、低頻功率(LF，0.04～0.15Hz)(主要受交感及迷走神經共同介導影響)及高頻功率(HF，0.15～0.40Hz)(可反映迷走神經張力情況)，為避免LF及HF數值差異過大，均轉換為自然數的對數LnLF及LnHF。(4)生化指標檢測：采集兩組患者治療前后的清晨靜脈血3 mL，經V=3 000 r/min離心分離10 min，靜置后取上清液冷藏待檢。采用氧化法測定血清總膽紅素(TBIL)水平，采用溴甲酚綠法檢測血清白蛋白(Alb)含量，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-4(IL-4)水平。

2 結 果

2.1兩組治療前后的BRMS、WCST、HVLT-R、CPT評分比較 治療后，兩組患者BRMS和CPT評分顯著降低(P<0.05)，WCST評分顯著提高，觀察組改善效果顯著優于對照組(P<0.05)；組間及組內不同時間點間的HVLT-R比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

注：與治療前比較，aP<0.05。

2.2兩組臨床療效比較 觀察組的治愈、顯效、好轉、無效分別為8例(18.18%)、19例(43.18%)、13例(27.55%)及4例(9.09%)，對照組分別為3例(6.82%)、12例(27.27%)、17例(38.64%)及12例(27.27%)，觀察組的臨床總有效率(90.91%)顯著高于對照組(72.73%)。

2.3兩組治療前后HRV指標比較 與治療前相比，治療后，觀察組差異無統計學意義(P>0.05)，對照組均顯著降低(P<0.05)，組間對比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別nSDNN(ms)治療前治療后LnHF治療前治療后LnLF治療前治療后觀察組44105.15±26.21106.42±27.122.41±0.282.38±0.254.05±0.583.98±0.53對照組44108.98±25.9992.36±26.28a2.49±0.312.11±0.22a4.09±0.613.54±0.34at0.6882.4701.2705.3780.3154.635P0.4930.0160.2070.0000.7530.000

2.4兩組治療前后血清TBIL、Alb、IL-1β、IL-4水平比較 治療后，兩組血清TBIL、Alb水平顯著升高(P<0.05)，血清IL-1β、IL-4水平均顯著降低(P<0.05)，觀察組改善效果優于對照組(P<0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

3 討 論

BPD是精神科醫務工作者重點關注的精神衛生問題，患者會表現出明顯且持久的心境高漲或低落，同時，還伴有相應認知功能及行為障礙，甚至出現幻覺、妄想等精神癥狀，因此，臨床為良好控制躁狂、抑郁癥狀，預防疾病反復復發，常選用心境穩定劑、非典型抗精神病藥物治療[8]。丙戊酸鈉緩釋片可調控神經中樞中γ-氨基丁酸能神經環路，增強興奮性突觸傳遞功能，抑制介導γ-氨基丁酸轉氨酶的活性，進而降低其對神經中樞、腦脊液的刺激作用，達到糾正情緒紊亂的目的；同時，該藥物成分中的鈉離子可對癲癇、驚厥、躁狂有明顯抑制作用，通過調節蛋白激酶C信號轉導通路，進一步調節神經傳導系統功能，抑制癲癇、躁狂樣電活動[9]。奧氮平作為一種對5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、組胺H1等受體高親和力的選擇性阻滯劑，通過拮抗5-HTA2等多個受體來調控DA分泌紊亂，減少DAD2受體所介導的神經遞質釋放，從而達到鎮靜、改善認知功能的目的[10]。但張付全等研究表明，大劑量奧氮平可造成心血管系統自主神經的皮層及皮層下結構損害，進而增加心血管疾病發病風險。徐勁節等[11]從代謝紊亂方面證實，大劑量奧氮平可對胰島β細胞功能造成損傷，促使胰島素的敏感度降低，增加機體葡萄糖的攝取量，造成血糖水平紊亂；同時，過度拮抗α1腎上腺素、組胺H1等受體，促使肥胖誘導蛋白過量分泌，可導致血脂代謝異常，從而增加心血管不良事件。

本資料結果顯示，低劑量奧氮平聯合丙戊酸鈉緩釋片治療后，觀察組BRMS和CPT評分顯著降低，WCST評分顯著提高，均優于對照組，且觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，提示低劑量奧氮平聯合丙戊酸鈉緩釋片可減輕BPD患者躁狂癥狀，提高患者認知功能及持續注意力，臨床療效顯著。其次，HRV指標中SDNN、HF及LF對比發現，觀察組并未發生顯著性改變，而對照組均顯著降低，進一步證實低劑量奧氮平不會對BPD患者造成自主神經功能紊亂及增加心血管事件風險，臨床應用安全性高，與徐勇等[12]報道相符。于浚玫等[13]指出，機體抗氧化系統減弱，自由基水平上升及炎癥水平增強均參與BPD的發生和疾病進展，血清TBIL及Alb均屬于非酶抗氧化物，其高水平表達可提高機體抗氧化能力，而血清IL-1β、IL-4屬于典型的促炎標志物，可有效反映機體炎癥水平及免疫系統功能。本文中，觀察組治療后的血清TBIL、Alb水平顯著升高，血清IL-1β、IL-4水平顯著降低，較對照組改善效果更佳，說明低劑量奧氮平聯合丙戊酸鈉緩釋片可提高BPD患者機體抗氧化能力，消除氧自由基，降低炎癥水平，并能維持細胞膜結構穩定性，利于機體免疫力提高及預后改善。