小腸細菌過度生長與慢性肝病

陳穎 陳世耀

摘 要 小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）以小腸細菌種類改變和（或）數量增加為特征，常見的危險因素包括胃腸解剖結構改變、胃酸分泌過少、小腸運動障礙、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等。SIBO診斷的金標準為小腸液細菌培養。氫呼氣試驗具有無創、簡便和可重復性的特點，現已成為臨床上最常用的SIBO診斷方法。同時檢測呼氣中的甲烷豐度有助于提高SIBO的檢出率。薈萃分析發現，36% ～ 68%的慢性肝病患者合并有SIBO。肝硬化伴門脈高壓患者合并SIBO會促進肝硬化并發癥的發生。以微生物學為基礎的治療可調整腸-肝軸的運轉、減少SIBO，由此改善肝硬化患者的預后。腸道不吸收的抗生素是治療SIBO最有效的藥物。

關鍵詞 小腸細菌過度生長 氫呼氣試驗 慢性肝病

中圖分類號：R575； R363.21 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）15-0003-04

Small intestinal bacterial overgrowth and chronic liver disease

CHEN Ying1*， CHEN Shiyao1， 2**[1. Department of Gastroenterology， Minhang Hospital， Fudan University （Central Hospital of Minhang District）， Shanghai 201199， China； 2. Department of Gastroenterology & Hepatology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China]

ABSTRACT Small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） is characterized by the alteration of bacterial species in the small intestine and their number increase. The risk factors of SIBO include anatomical alteration， dysmotility， immunodeficiency， pancreatitis， and chronic liver disease. Culture of intestinal aspirates is the gold standard for SIBO diagnosis. The hydrogen breath test， noninvasive， simple and repeatable technique， became the most common method to assess patients for SIBO. Measurement of exhaled methane helps with the positive rate. A meta-analysis indicated that SIBO was found in 36% - 68% of chronic liver disease patients and has been linked to the progression of cirrhosis and its complications. Therapy targeting gut microbiota which affects gut-liver axis is beneficial to improve the prognosis of cirrhosis. Antibiotics that are not absorbed in the intestine may be the most effective drugs for the treatment of SIBO.

KEy WORDS small intestinal bacterial overgrowth； hydrogen breath test； chronic liver disease

小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是一種以小腸細菌種類改變和（或）數量增加為特征，并表現為腹脹、腹痛、腹瀉等非特異性癥狀的臨床綜合征[1]。腸道解剖結構異常、小腸運動障礙、胃內pH改變、免疫功能低下是常見的導致SIBO的原因[2]。慢性肝病、尤其是肝硬化患者由于小腸微絨毛受損以及胃腸道、肝、膽和胰腺等臟器的分泌減少，使得腸道微循環被破壞和胃腸道局部免疫防御機制受損，導致腸道菌群失調，結腸細菌向小腸上移，發生SIBO[3]。SIBO會進一步加劇腸黏膜屏障功能損傷、細菌易位和內毒素血癥的程度，加重肝損傷。因此，SIBO—腸源性內毒素血癥—肝病形成了一個惡性循環。本文就慢性肝病中有關SIBO發生和治療的研究進展作一概述，以期為慢性肝病治療提供一個新的研究方向。

1 慢性肝病中SIBO的發生機制

健康人體內有一系列內源性的機制維持小腸細菌數量及其組成的穩定，如胃酸和胃蛋白酶破壞細菌、膽汁和胰酶抑制小腸細菌生長、小腸移行性復合運動將腸內容物推向結腸、回盲瓣防止結腸內容物反流入小腸等。因此，SIBO的常見危險因素包括腸道解剖結構改變、胃酸分泌過少、小腸運動障礙、小腸疾病、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等[4]。SIBO的常見病因和相關疾病見表1。

一項薈萃分析發現，慢性肝病患者的SIBO患病率在36% ～ 68%間[5]。腸道和肝臟胚胎起源于前腸，腸道淋巴細胞起源于發育中的肝臟。大量研究表明，腸道和肝臟在解剖學和生物學功能上均存在內在的關聯[6]。腸道和肝臟通過門靜脈相互關聯，肝臟80%的血液供應來自門靜脈，而門靜脈中有來自腸道的一系列細菌及其代謝產物、食物抗原和環境毒素等。正常情況下，腸道屏障（機械、生物、免疫和化學屏障）是阻止腸道細菌及其代謝產物進入門靜脈的第一道防線；對自胃腸黏膜免疫監視下逃逸的抗原和炎性因子，肝臟的固有免疫系統是第二道防線。1998年加拿大學者馬歇爾提出了“腸-肝軸”的概念，即當腸屏障功能受損時，大量的細菌及其代謝產物進入門靜脈，激活肝臟的固有免疫系統如枯否細胞等，使之釋放一系列的炎性因子，各種細胞因子、炎癥介質之間相互作用，破壞免疫防御網絡結構的完整性，導致腸道黏膜及遠隔器官損傷[6]。腸-肝軸的健全有賴于腸道屏障功能和肝臟解毒能力的平衡。Arab等[7]認為，腸-肝軸在肝硬化門脈高壓的發生、發展過程中起著重要作用。腸道菌群移位可觸發肝臟免疫反應，增加門脈壓力，加劇腸黏膜水腫和腸上皮損傷程度，導致更多的腸道菌群移位。

2 SIBO的臨床表現和診斷

腹脹、腹痛、腹瀉等非特異性癥狀是SIBO的常見臨床表現[2]。SIBO診斷的金標準為小腸液細菌培養，通過內鏡吸取Treitz韌帶以下的近端小腸液進行細菌培養和菌落計數。2017年《美國胃腸病學雜志》發表的《北美共識：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗》[8]中推薦，小腸液細菌培養的菌落計數>1×103 CFU/ml可診斷為SIBO。氫呼氣試驗具有無創、簡便和可重復性等特點，已成為臨床上最常用的SIBO診斷方法。氫呼氣試驗使用的底物為糖類物質，包括葡萄糖、乳果糖和山梨醇等，尤以乳果糖呼氣試驗（lactulose breath test）和葡萄糖呼氣試驗（glucose breath test）的應用最為廣泛。當患者存在SIBO時，糖類物質進入結腸前會被過度生長的小腸細菌酵解而產生氫，氫經腸黏膜吸收并彌散入血后由肺呼出。《北美共識：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗》中推薦，氫呼氣試驗時乳果糖、葡萄糖、果糖和乳糖的用量分別為10、75、25和25 g，90 min內呼氣中氫的豐度較基線值升高≥0.002個百分點可診斷為SIBO。部分SIBO患者的腸道內存在產甲烷菌，后者能將氫轉化為甲烷，使氫呼氣試驗結果無效。同時檢測呼氣中甲烷的豐度有助于提高SIBO的檢出率。各種SIBO診斷方法的優缺點見表2。

3 SIBO與肝病

3.1 SIBO與非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）

NAFLD的全球流行率約為25%[9]。上海地區成人的NAFLD患病率為15.35%，其中15% ～ 25%患者的疾病會最終發展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化[10]。NAFLD患者中50% ～ 78%存在SIBO，并與肝脂肪變性程度呈正相關性[6， 11-12]。Kapil等[12]發現，在非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化患者中，伴有SIBO患者的血清內毒素水平更高。Soza等[13]發現，肝損傷與SIBO導致的小腸運動障礙、腸源性內毒素吸收增加有關。這些研究結果提示，SIBO可能參與了NAFLD的發生、發展過程。SIBO可提高門靜脈血流和肝臟中的內毒素水平，誘導肝臟Toll樣受體-4表達，從而引起NAFLD患者肝臟的炎癥反應和纖維化進程[11]。

3.2 SIBO與肝硬化

研究顯示，SIBO與肝硬化患者的疾病嚴重程度、并發癥發生等相關[14-17]。徐愛蕾等[17]通過對81例慢性乙型肝炎患者進行以葡萄糖為底物的氫呼氣試驗檢測SIBO，然后比較了伴和不伴有SIBO患者的肝組織病理學情況，結果發現SIBO患病率和呼氣中的氫豐度均隨患者肝纖維化程度加重而增高（P均<0.01）。一項對117項研究的薈萃分析發現，肝硬化患者的SIBO患病率為40.8%（95% CI： 34.8% ～ 47.1%），且不同病因（酒精性、病毒性或其他）肝硬化患者的SIBO患病率間沒有顯著差異[18]。

目前已知有很多因素均會導致肝硬化患者發生SIBO，其中小腸運動障礙是最主要的原因，肝硬化患者合并SIBO后會進一步增加并發癥的發生[19]（圖1）。肝硬化失代償期患者常合并有腹水和低蛋白血癥，由于內臟的高動力性循環狀態易導致腸黏膜水腫和運動障礙，使腸黏膜通透性增加，口盲通過時間延長，內容物在小腸內的滯留時間延長，引發腸道細菌過度繁殖，最終發生SIBO。Casafont Morencos等[20]對89例酒精性肝硬化患者進行了以葡萄糖為底物的氫呼氣試驗，結果發現肝功能Child-Pugh分級為C級的患者的SIBO患病率（48.3%）顯著高于Child-Pugh分級為A級的患者（13.1%）和B級的患者（27.0%），合并腹水的患者的SIBO患病率（37.1%）顯著高于無腹水的患者（5.3%）。SIBO可導致血內毒素水平增高和Toll樣受體-2、Toll樣受體-4表達增加，而內毒素與內毒素受體作用后會介導炎癥發生并促進肝硬化進展[16]。腸道菌群可直接透過黏膜屏障而移位或通過淋巴系統進入腹腔，引發自發性細菌性腹膜炎，繼而導致內源性感染和內毒素血癥發生，進一步加重肝臟損傷[21-22]。

3.3 SIBO與肝性腦病

肝性腦病患者的腸道菌群嚴重失衡，而肝硬化合并SIBO患者也更易發生輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy， MHE）[23-24]，腸道菌群組成及其代謝產物的改變可能是誘因之一[25]。一項研究比較了利福昔明與利福昔明聯用益生菌治療MHE的療效，結果發現加用益生菌治療可改變MHE患者腸道細菌的組成，減少產氨細菌屬的豐度[26]。Lunia等[27]的研究發現，MHE和早期肝性腦病肝硬化患者的SIBO患病率明顯高于無肝性腦病肝硬化的患者（分別為48.28%和46.67%、16.13%， P均=0.001），但MHE患者與早期肝性腦病肝硬化患者的SIBO患病率間無明顯差異。SIBO與顯性肝性腦病之間有無關聯，尚待進一步研究的揭示[28]。

3.4 SIBO與肝硬化患者的營養不良

在Child-Pugh分級為B和C級的肝硬化患者中，營養不良患者的SIBO患病率顯著高于營養良好患者（分別為81.4%和31.3%），而在Child-Pugh分級為A級的肝硬化患者中無此現象（SIBO患病率分別為20.7%和21.9%），多因素分析顯示SIBO是肝硬化患者營養不良的獨立危險因素（比值比=9.63， 95% CI： 2.22 ～ 44.8； P=0.001）[18]。另一項關于SIBO與肝炎所致肝硬化患者營養不良的相關性研究也得出了相同的結論[29]。

3.5 SIBO與肝癌

動物模型研究發現，腸道菌群失衡會促進肝臟疾病進展，促進肝癌的發生[30]。原發性肝癌患者常常合并有SIBO，后者可導致腸源性內毒素血癥，而內毒素作為Toll樣受體-4的配體，能激活Toll樣受體-4信號傳導通路，導致慢性肝功能損傷、肝炎和肝纖維化，最終促進肝癌的發生、發展[31]。阻斷Toll樣受體-4信號傳導通路對肝癌治療有重大意義。臨床上應重視肝癌患者的SIBO檢測及其治療，以腸道菌群和Toll樣受體-4為治療靶點的藥物也許具有阻止肝硬化進展為肝癌的作用。不過，既往的肝癌與SIBO或腸道菌群失衡的相關性探索主要為動物模型研究，需進行更多的臨床研究以獲取循證醫學證據。

4 SIBO的治療

研究認為，腸-肝軸會通過腸道功能障礙和腸道菌群失衡影響肝硬化患者的臨床轉歸，而以微生物學為基礎的治療可調整腸-肝軸的運轉、減少SIBO，由此可能改善肝硬化患者的預后。抗生素、特別是腸道不吸收的抗生素（如利福昔明等）是目前治療SIBO最有效的藥物（表3）。至于其他治療藥物或方法，包括促胃腸動力藥物、非選擇性b受體阻滯劑、益生菌以及經頸靜脈肝內門體分流術、肝移植術等，能否減少SIBO，仍需進行大規模的臨床研究來予以明晰[19]。

5 結語

慢性肝病、尤其是肝硬化伴門脈高壓患者的SIBO患病率較高，而合并SIBO會促進肝硬化并發癥的發生。腸-肝軸、SIBO和肝臟疾病相互關聯，相互影響。對SIBO進行治療有助于延緩慢性肝病的進展。

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