氯蟲苯甲酰胺的合成研究

陸昕豪，高 贊，陳曉莉，王賀成，閆家選，徐 偉

(南京理工大學 泰州科技學院 藥學院，江蘇 泰州 225300)

氯蟲苯甲酰胺，商品名為：康寬，由美國杜邦公司于2000年開發(fā)的一種新型高效、低毒的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，屬魚尼丁受體活化劑類殺蟲劑[1-3]。自氯蟲苯甲酰胺上市以來，廣泛應用在水稻、大豆、棉花、果蔬等農(nóng)作物上，優(yōu)良的殺蟲效果使其成為杜邦的明星產(chǎn)品，全球第一大殺蟲劑。2014年，氯蟲苯甲酰胺在全球的銷售額高達14.80億美元，2009～2014年銷售額年均增長率超過10%。鑒于氯蟲苯甲酰胺在中國專利將在2021年3月到期[4-5]，現(xiàn)對其合成工藝進行優(yōu)化改進有著現(xiàn)實意義。氯蟲苯甲酰胺結構式如下

化學名稱：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-(6-甲氨羰基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶)]-1H-吡唑-5-甲酰胺；CAS號：500008-45-7。

1 合成路線

對文獻及專利進行系統(tǒng)的調(diào)研，最終確定了反應路線[6-7]。以2,3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴代、氧化、水解得到關鍵中間體3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸，再與2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺經(jīng)酰胺化反應可得到氯蟲苯甲酰胺。

2 實驗部分

2.1 儀器和試劑

Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)，X-4型顯微熔點儀，島津LC-10AT高效液相色譜儀。所用試劑均為市售化學試劑。

2.2 化合物的合成與表征

2.2.1 化合物6的合成

2 L三頸瓶中加入2,3-二氯吡啶147 g(1 mol)，工業(yè)酒精400 mL，360 mL 80%(5.7 mol)的水合肼，攪拌回流反應20 h，冰水冷卻，過濾，濾餅工業(yè)酒精打漿，干燥得139.1 g，純度為99.18%，收率97%，熔點162～164℃。

2.2.2 化合物5的合成

1 L三頸瓶中加入400 mL的無水乙醇，乙醇鈉40.83 g(0.6 mol)。回流狀態(tài)下加入上步反應制得的化合物6 57.4 g(0.4 mol)，快速滴加馬來酸二乙酯82.6 g(0.6 mol)，回流反應30 min，常壓蒸乙醇350 mL，用30 g冰醋酸將pH值調(diào)至5.5，加水300 mL，低溫析晶，過濾，濾餅用30%乙醇洗滌，干燥得黃色沙狀固體64.56 g，純度為96.78%，收率60%，熔點135～137℃。

2.2.3 化合物4的合成

1 L三頸瓶中加入上步制得的化合物5 134.5 g(0.5 mol)、POBr3170 g(0.6 mol)、乙腈600 mL，回流反應2 h，減壓蒸餾乙腈后，用飽和碳酸鈉溶液將剩余反應液調(diào)至中性，再用1200 mL 乙酸乙酯分三次萃取，得154 g，純度為97.48%，收率93%，熔點55～57 ℃。

2.2.4 化合物3的合成

1 L三頸瓶中加入上步制得的化合物4 165.5 g(0.5 mol)，4 d O435 mL、乙腈400 mL，分三批加入過硫酸鉀162 g(0.6 mol)，攪拌回流反應4 h，減壓蒸餾乙腈后，傾入800 mL水于剩余反應液中，析出固體，過濾，濾餅水洗，干燥得148 g，純度為99.10%，收率90%，熔點120～121℃。

2.2.5 化合物2的合成

1 L三頸瓶中加入上步制得的化合物3 164.5 g(0.5 mol)，4 mol/L氫氧化鈉溶液300 mL，乙醇200 mL。于40℃攪拌反應，待反應液澄清后，用6 mol/L鹽酸調(diào)至pH至1，過濾干燥得71.25 g，純度為99.15%，收率95%，熔點199～200℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ=7.12(s,1H,pyrazole-H),7.32(dd,1H,J=4.8 Hz,J=7.8 Hz,pyridy-H),7.89(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0 Hz,pyridy1-H),8.49(dd,1H,J=1.4Hz,J=8.0 Hz,pyridy1-H)。

2.2.6 氯蟲苯甲酰胺的合成

在250 mL三口瓶中加入3.97(0.02mol)3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺和5.42g(0.018)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，16 mL乙腈和4 mL吡啶，0℃滴加8 mL甲磺酰氯和8 mL乙腈的混合溶液，常溫條件下攪拌6 h，析出灰白色晶體，抽濾，對濾餅用乙腈洗滌，干燥，即得到目標產(chǎn)物4.01g，收率92.1%。經(jīng)HPLC檢測含量為96.05%，收率95%，熔點239～240℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ: 10.26(s,1H,PhNH),8.49～8.50(dd,1H,Pyridin-6-H),8.25～8.26(dd,1H,Pyridin-4-H,8.16～8.18(dd,1H,Pyridin-5-H),7.59～7.63(d,1H,Ph-H),7.47～7.48(d,1H,Ph-H),7.39(s,1H,Pyrazole),7.34～7.35(d,1H,NH),2.66～2.67(s,3H,-NH-CH3),2.16(s,3H,Ph-CH3)。

3 結論

本文以2,3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴代、氧化、水解，最后與2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺經(jīng)酰胺化反應可得到氯蟲苯甲酰胺，產(chǎn)品質(zhì)量分數(shù)大于96%，總收率為42.57%。整個工藝操作簡單，無繁瑣步驟，環(huán)境友好，廢水量少，設備要求低，收率高且穩(wěn)定。