聚類分型有利于實現糖尿病精準管理和治療

潘鋒

由北京大學糖尿病中心等主辦的以“糖尿病精準診治”為主題的第15屆“2019北大糖尿病論壇于5月10日至11日在北京舉行。與會專家學者系統回顧了從糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并發癥的不同治療策略，分享了糖尿病精準醫學研究新成果新進展。

在5月10日舉行的“糖尿病的精準分型”專場上，論壇主席、北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農教授作了題為《糖尿病的WHO/ADA分型及新的聚類分型：各司其職還是新舊更替？》的主題報告。在報告中，紀立農教授分別介紹了傳統糖尿病分型和新的糖尿病分型的臨床與科學價值及其相互關系。他表示，雖然傳統的WHO/ADA糖尿病分型已應用多年，但近年來中外學者仍在不斷探索新的糖尿病分型方法，傳統分型與新分型是相互補充而不是替代。基于新的聚類分型進行糖尿病精準治療，可能在相當長一段時間內彌補傳統分型尚不能滿足的臨床需求。

傳統分型是病因學分型

紀立農教授說，分型是糖尿病精準治療的前提。糖尿病是一種以高血糖為共同特征的疾病群，但高血糖成因有高度異質性。如有的糖尿病患者是因為β細胞被破壞，β細胞功能缺陷無法分泌胰島素而導致出現高血糖，另外也有患者則是由于胰島素受體基因突變導致胰島素抵抗所致的高血糖。采用新的分型方法來描述糖尿病的異質性，有助于將患者歸因于同質性更強的不同亞型。不同亞型糖尿病的高血糖情況、并發癥風險、自然病程不盡相同，臨床治療策略也不同，新的聚類分型為進一步明確異質性根本原因和精準管理與治療糖尿病奠定了基礎。

紀立農教授回顧了糖尿病分型的變遷歷史。1936年，Himsworth基于對胰島素治療的反應性，將糖尿病分為胰島素抵抗者（Ⅰ型）和敏感者（Ⅱ型）兩大類。1959年，Yalow建立了檢測胰島素的方法，并根據體內胰島素水平將糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM）和非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）。1997年，世界衛生組織（WHO）和美國糖尿病協會（ADA）在糖尿病病因學和病理生理學研究基礎上，將糖尿病按病因進行分型，分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病四大類。1型糖尿病有免疫介導性和特發性兩類，發病率小于5%。2型糖尿病病因不完全清楚，發病率約95%。特殊類型糖尿病約占1%到2%，其致病原因包括胰島β細胞功能遺傳性缺陷，胰島素作用遺傳機制缺陷，胰腺炎、胰腺腫瘤等胰腺外分泌疾病和胰高糖素瘤等內分泌疾病。

紀立農教授說，糖尿病是由無數個有明確個體化高血糖病因的個體組成的集合體，根據每個個體化病因進行個體治療是糖尿病精準醫療的終極夢想。但根據每個人具體病因開發新的個體化藥物只有理論上的可能，即使找到了個體化高血糖控制方法也僅對糖尿病微血管病變有防治作用。傳統的WHO/ADA糖尿病分型是根據高血糖的病因學或病理生理學特征進行分型，各個亞型具有自己獨特的病理生理學特征，這種分型方法也為國內外指南或共識普遍采用。WHO/ADA糖尿病分型是一個病因學分型，是科學研究的基礎，這種分型還會繼續發展并在臨床實踐中得到應用，根據不同類型糖尿病病因和病理生理特征尋找更有針對性的治療方案。

傳統分型尚不能滿足臨床需求

紀立農教授說，根據WHO/ADA糖尿病分型，過去30年針對不同類型糖尿病血糖控制開展許多科學研究，如對一些特殊類型糖尿病，根據臨床表型進一步篩查導致高血糖的基因突變，通過選擇適宜藥物達到了較好的治療效果，但在傳統分型體系下，僅有少數已知明確基因突變的患者才能得到精準治療。如對于HNF-1α基因突變所致胰島素分泌缺陷而導致的高血糖，可選擇小劑量促泌劑治療。對于GCK基因突變導致的葡萄糖感應缺陷所致的高血糖，在非妊娠狀態下則不需要治療，因為其對降糖藥物無反應。對于KCNJ11基因突變所致的KATP通道缺陷而導致高血糖，可選擇高劑量磺脲類藥物。對于PPARγ/LMNA突變所致異位脂肪聚集者，胰島素增敏劑可能對一類患者血糖控制更佳。此外，基于遺傳變異的糖尿病治療研究還能實現老藥新用。有研究顯示，攜帶ADRA2A風險基因型的胰島素分泌缺陷患者，采用α2腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓治療，能夠更好地促進胰島素分泌。

紀立農教授強調，按照傳統糖尿病分型，上述能得到個體化精準治療的特殊類型糖尿病僅是糖尿病中的極少數，目前針對特殊類型糖尿病的精準治療措施也非常有限，遠遠不能滿足臨床需求，占糖尿病95%的2型糖尿病精準治療仍面臨巨大挑戰。WHO/ADA糖尿病分型特征，是按照疾病單一的臨床特征，如高血糖的發生原因進行分型的，因此也僅僅對MODY等高血糖的糖尿病亞型的病因學研究和選擇治療策略有重要價值，有助預防和延緩糖尿病微血管病變發生。但病因學研究進展較慢，仍不能滿足精確控制血糖的臨床需求，也影響到了糖尿病精準治療策略研究和實施。此外按照高血糖病因對糖尿病進行分型，對高血糖之外的病理生理異常及其成因，如胰島素抵抗和炎癥的病因學研究和治療策略研究幫助不大，不能預防糖尿病大血管病變，也不能改善一些2型糖尿病臨床結局。

紀立農教授介紹，在2型糖尿病人群中，同一降糖藥物的療效，可能會受到胰島自身免疫抗體或胰島β細胞功能影響，導致同一藥物療效出現不同差異。中國50萬人隊列研究提示，糖尿病增加大血管病變和腎病相關死亡風險，但降低這些風險并不是通過簡單降糖就能實現的，如多個大型降糖藥物臨床研究都尚未得到強化控糖顯著降低腎臟結局風險的證據。縱觀ADA/EASD 的2型糖尿病藥物治療路徑可見，其所推薦的“高血糖+體重+低血糖+心腎并發癥”驅動的糖尿病藥物選擇策略，實際上是一種“血糖中心+馬后炮式”的治療策略，因此要真正實現糖尿病精準治療，需要積極探索新的分型方法。

糖尿病新分型為5個亞型

紀立農教授介紹，由于病因學研究進展仍不能滿足臨床需求，近年來歐洲開展了ANDIS研究，通過人工智能進行糖尿病聚類分析，目的是更好地指導臨床實踐，通過了解不同類型的結局制定更好的治療策略。瑞典科學家根據前瞻性流行病學數據和不同指標將糖尿病分為5個亞型，包括嚴重自身免疫性糖尿病（SAID）、嚴重胰島素缺乏型糖尿病（SIDD）、嚴重胰島素抵抗型糖尿病（SIRD）、輕度肥胖相關型糖尿病（MOD）和輕度年齡相關型糖尿病（MARD），通過新的聚類分型確實可以看到每個類型存在不同的臨床表型特征和不同的并發癥發生風險。SAID發病年齡低，BMI相對低，代謝控制差，胰島素顯著缺乏，GAD抗體陽性。SIDD發病年齡低，BMI相對低，代謝控制差，胰島素顯著缺乏，GAD抗體陰性。SIRD肥胖或BMI高，胰島素抵抗明顯，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較低，GAD抗體陰性。MOD相對年紀大，肥胖或BMI高，胰島素抵抗不顯著，HbA1c水平較低，GAD抗體陰性。MARD的年齡各型中最高，BMI不高，胰島素抵抗不明顯，GAD抗體陰性。

紀立農教授說，從分布情況來看，聚類分型比傳統分型能更好地實現對糖尿病更細化更均衡的分類。研究發現，上述5個亞型在糖尿病中所占比例分別為6.4%、17.5%、15.3%、21.6%和39.1%，以SAID所占比例最高，MOD次之。而傳統分型只能得到2型糖尿病約占95%的粗略數據。此外通過對上述5個亞型隨訪，發現HbA1c呈現不同的變化趨勢，如對SAID、SIDD盡管做出很強的降糖治療，但HbA1c仍然下降不明顯，血糖無法控制達標，而SIRD、MOD和MARD則能得到很好控制，說明5個亞型血糖控制難易程度存在顯著差異，可用于指導臨床制定胰島素治療方案和選擇胰島素使用量。不同亞型并發癥發生風險不同，SAID和SIDD微血管病變風險更高，SIRD腎病及冠狀動脈事件風險高，MOD卒中風險高，MARD的心血管疾病風險高。ANDIS研究顯示，SIRD發生3B期以上慢性腎病和終末期腎病的風險明顯高于其他4種類型，因此新的聚類分型方法可以獨立于血糖指標以外預測糖尿病并發癥發生風險，對臨床診療實踐具有重要指導價值。

2018年，紀立農教授團隊在《柳葉刀·糖尿病與內分泌學》雜志上，發表了針對中國人群聚類分型的精準分型研究結果。紀立農教授介紹說，最早嘗試采用人工智能聚類分型方法的是瑞典科學家團隊，但他們的研究是在白人人群中開展的，結果在其他國家人群中應用是否具有普適性尚不清楚。開展中國人群研究的主要目的是通過采用類似的分型方法，對中國人群以及美國人群的流行病學研究數據進行比較分析。可喜的是，中國的研究結果驗證了在瑞典學者在白人中采用的分型方法，與ANDIS研究分型得到了一致的結果。新的聚類分型在中國人群和美國人群中都適用，該研究為在不同人群中開展更多的研究來尋找更多糖尿病治療方法和策略奠定了基礎。

新分型的臨床和科學價值

紀立農教授介紹，應用新的聚類分型對臨床試驗進行再分析發現，不同亞型對磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物的治療反應和降糖療效維持時間存在顯著差異。美國ADOPE大型臨床研究顯示，聚類分析分組后，各組對二甲雙胍、磺脲類和TZD治療反應并不相同，嚴重胰島素抵抗型使用TZD可以更好地使血糖得到控制并穩定，但二甲雙胍、磺脲類長期控制效果不佳。由于5種不同亞型的糖尿病并發癥風險不同，可根據各亞型的并發癥結局特征先分層再治療，有助于更好地實現對并發癥的主動預防和糖尿病精準治療。例如對于有更高腎病風險的SIRD及SAID，起始治療選用新型降糖藥SGLT2抑制劑，可能對預防腎臟并發癥更有效。對于冠心病及卒中風險較高的亞型，選用GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑有望得到更好的臨床結局。

紀立農教授認為，根據聚類分型指導糖尿病精準治療還需要更多的臨床證據，今后的糖尿病臨床研究也不是把所有的患者一起入選，采用同樣的治療干預措施，而是根據不同的亞型設計不同的治療研究方案，從而得到針對某個亞型是否有效的結論。

紀立農教授還闡述說，WHO/ADA的糖尿病分型和新的聚類分型是互補而不是替代。傳統分型是病因學分型，今后還將繼續使用。病因學分型最終可以使根據每個患者病因進行高血糖個體化精準控制得以實現。新的聚類分型可能在短期內更好地滿足臨床對糖尿病的管理需求，指導臨床合理用藥，更好地增加血糖控制達標率，特別是根據各型的結局特征優先選擇改善結局的藥物將有助減少糖尿病并發癥發生風險。新的聚類分型可能在相當長一段時間內彌補病因學分型尚不能滿足的臨床需求。

加強單基因糖尿病研究

根據WHO/ADA糖尿病分型，單基因糖尿病綜合征（MDS）是一類特殊類型糖尿病，也是糖尿病精準醫學研究非常深入的一個領域。上海交通大學附屬第六人民醫院劉麗梅教授受邀到會介紹了這一類型糖尿病精準分型與治療進展。劉麗梅教授說，MDS是遺傳性特殊類型糖尿病，包括胰島β細胞功能遺傳缺陷型糖尿病、胰島素作用遺傳缺陷型糖尿病和伴糖尿病的遺傳綜合征。胰島素作用遺傳缺陷型糖尿病比較罕見，主要是指胰島素受體突變引起的A型胰島素抵抗綜合征、矮妖精貌綜合征和Rabson-Mendenhall綜合征，以及LMNA等基因突變引起的脂肪萎縮性糖尿病。伴糖尿病的遺傳綜合征報道罕見，如WFS1基因突變引起的Wolfram綜合征，英國曾報道其患病率約為1/770000。

胰島β細胞功能遺傳缺陷型糖尿病由青少年成人起病型糖尿病（MODY）、新生兒糖尿病（NDM）和線粒體糖尿病（MIDD）組成。MIDD占糖尿病人群的0.6%至1%，其中90%以上的MIDD是由特定的基因突變所致，病因明確。2015年以來ADA指南中提到的單基因糖尿病綜合征主要是指MODY和NDM，兩者在遺傳性特殊類型糖尿病中相對常見，特別是MODY。ADA在2017年以前將MODY分為6種亞型，2017年后MODY已經至少有13種亞型。最新研究表明，與高加索人相似，在已經鑒定的中國人MODY人群中，MODY2和MODY3較為常見。“雖然MODY在糖尿病人群中約占1%到5%，是MDS較常見的類型，但超過80%到90%的MODY被誤診。”劉麗梅教授說。

NDM約占新生兒的1/100000，主要由永久性NDM和暫時性NDM組成，兩者各占45%，其余10%以臨床綜合征或胰腺發育不全的形式存在。約三分之二的暫時性NDM致病原因主要是染色體6q24區基因印跡異常導致過表達，而永久性NDM則以鉀通道基因KCNJ11和ABCC8等基因突變較為常見。KCNJ11基因突變引起PNDM往往因合并神經-肌肉系統發育異常，患者表現為以發育遲緩、癲癇和糖尿病為特征的DEND綜合征。

2018年9月23日，美國代謝領域臨床與實驗權威雜志Metabolism在線發表劉麗梅教授團隊“中國人MODY 2型（MODY2）患者新GCK基因突變致病機制之洞察”研究成果。該研究率先揭秘中國MODY最常見的致病基因密碼葡萄糖激酶（GCK），提出并證實采取飲食控制、停用或不用降糖藥治療是MODY2患者的精準療法，提示在糖尿病和糖尿病前期人口世界第一的中國，MODY已進入主流，特別是MODY2。劉麗梅教授對此表示，“臨床上發現和遇見單基因糖尿病綜合征仍面臨挑戰。”

專家簡介

紀立農，教授，博士生導師，主任醫師。現任北京大學糖尿病中心共同主任，北京大學人民醫院內分泌科主任。國際糖尿病聯盟西太平洋區主席，中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長，中華醫學會理事，中國預防醫學會常務理事，中國卒中學會副會長，世界衛生組織糖尿病定義、診斷和分型委員會顧問。