制藥用水TOC檢測中典型應用問題探析

彭小剛

重慶藥友制藥有限責任公司 重慶 401121

1 制藥用水TOC檢測方法的發(fā)展歷史

1996年，TOC方法被納入美國藥典（USP），與易氧化物測試方法并存，可使用任一方法檢測。1998年，USP23中，易氧化物測試方法被刪除，純化水和注射用水只允許使用TOC方法檢測有機碳含量。1999年，歐洲藥典EP2000版里采用了TOC方法，同年開始生效執(zhí)行。純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2005年，中國藥典2005版附錄ⅧR里收錄了TOC法，但未在純化水和注射用水標準項里規(guī)定檢測TOC值。2010年，中國藥典2010版附錄ⅧR收錄了TOC法，純化水檢測允許易氧化物測試方法和TOC法并存，任選其一；注射用水檢測只允許使用TOC法。

2 TOC檢測技術介紹

TOC測定基本原理，目前都是使用氧化法將有機物氧化成CO2，進而通過檢測器檢測CO2含量，從而計算TOC值。

2.1 常用氧化技術

·高溫氧化（高溫爐絲+O2+Pt催化劑）

·加熱（90-130℃）+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+過硫酸鹽氧化

·紫外線（185nm）氧化+TiO2催化劑

·紫外線（185nm）氧化

2.2 氧化原理

2.3 常用檢測技術

·非分散紅外檢測（NDIR）

·直接電導率檢測

·薄膜分離+電導率檢測

3 制藥用水TOC檢測中典型應用問題探析

（1）當前TOC檢測技術有哪些，各種技術優(yōu)缺點是什么，怎樣選擇合適的分析儀器？

基于TOC測定基本原理，傳統(tǒng)氧化方法分為2大類，即高溫氧化和濕化學氧化。濕化學氧化又可細分為紫外線氧化、過硫酸鹽氧化以及不同組合使用。CO2檢測方法主要使用非分散紅外檢測和電導率檢測[1]。各種氧化技術、檢測技術的優(yōu)缺點比較見表1。

對用戶來說，如何選擇一款合適分析儀器包含但不限于以下考慮：

·水質類型：自來水、廢水含TOC值相對高，且有其它離子如Cl-、SO4

2-影響，應優(yōu)選高溫氧化+非分散紅外檢測技術的分析儀。針對去離子水或高純水等水質，TOC含量低，其它離子影響小，應優(yōu)選濕化學氧化+電導率檢測技術的分析儀。

·TOC含量：含量較高的優(yōu)選高溫氧化+非分散紅外檢測技術的分析儀；含量較低的優(yōu)選濕化學氧化+電導率檢測技術的分析儀。

·其它考慮：校準、操作、維護方便性，運行和維護成本，樣品測試周期時間，離線或在線檢測方式。

（2）中國藥典中制藥用水TOC限度標準究竟是0．5mg/L還是響應值“rs-rw”？

中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機碳測定法”[2]中rs是系統(tǒng)適用性試驗中，含碳0．5mg/L蔗糖對照品溶液響應值，rw是總有機碳檢查用水響應值。在藥典中，明確規(guī)定了供試制藥用水的響應值rU應不大于rs-rw值，方認為該水符合藥典標準，因此TOC限度標準應是rs-rw更為準確。但在實際應用中，特別是對離線分析來說，系統(tǒng)適用性試驗頻次較高，通常為每周1次，每次測試rs-rw值并不固定，以此為限度標準操作性不強，故將理論值0．5mg/L作為制藥用水限度標準更具操作性。企業(yè)可根據rs-rw的長期統(tǒng)計值，采取一定安全限度作為企業(yè)內控標準[2]。

（3）制藥用水系統(tǒng)中采用了在線TOC監(jiān)測，可以替代離線實驗室檢測嗎？

在中國藥典2015版第四部“制藥用水總有機碳測定法”[2]指出：采用經校正過的儀器對水系統(tǒng)進行在線監(jiān)測或離線實驗室測定。在線監(jiān)測可方便對水的質量進行實時測定并對水系統(tǒng)進行實時流程控制；而離線測定有可能帶來許多問題，如樣品被采樣容器及未受控環(huán)境因素污染。由于水的生產是批量進行或連續(xù)生產，究竟選擇離線或在線測定，應由水的生產條件和具體情況決定。

此外，在國際制藥工程協(xié)會頒布的《水和蒸汽系統(tǒng)》指南[3]中也指出：在線TOC測量可用于水質的最終質量保證測試，從而免除了定期實驗室分析的需要。

由以上闡述可以看出，在線TOC監(jiān)測是可以替代實驗室檢測的，且在線監(jiān)測相對于離線檢測更具優(yōu)勢。但是這種替代應滿足以下幾個條件：

表1 各種氧化技術的分類和優(yōu)缺點比較

·測試期內，在線TOC儀器應經過校準，且應通過系統(tǒng)適用性試驗。尤其應關注儀器校準和系統(tǒng)適用性試驗周期，應充分保證儀器的準確度和氧化能力。

·儀器的檢測靈敏度應保證檢測限≤0．05mg/L。

·所測水質應能真實代表水系統(tǒng)的TOC水平，應保證取樣點和取樣水質的代表性。

·企業(yè)應有明確程序規(guī)定在線TOC監(jiān)測值應用于水質的最終判定。

此外，當用在線TOC檢測替代離線檢測時，還需考慮儀器發(fā)生故障時的備用儀器問題。

（4）制藥用水系統(tǒng)中，在線TOC監(jiān)測位點應安裝于哪些位置？

通常制藥用水中在線TOC監(jiān)測位點可安裝于：

·進水水質的變化可能污染樹脂、反滲透膜等，這些單元進水處可監(jiān)測TOC。

·活性炭過濾器、反滲透單元的出水可監(jiān)測TOC，從而對濾料和膜的維護起到預警作用。

·純化水最終處理單元和多效蒸餾水機出水監(jiān)測TOC，從而保證合格水進入貯罐。

·貯存/分配系統(tǒng)回路中監(jiān)測TOC，從而控制不合格水排掉，不再返回貯罐中。

（5）TOC檢測可取代微生物和細菌內毒素測試嗎？

微生物、細菌內毒素均屬于有機物，盡管TOC檢測值在一定程度上可指示微生物污染和細菌內毒素污染，這些污染的增加會導致TOC值上升，但是這些污染與TOC水平之間不能建立定量線性關系，故通過TOC檢測并不能定量反映水質的微生物水平和細菌內毒素水平，TOC檢測不能替代微生物檢測和細菌內毒素測試。

（6）系統(tǒng)適用性試驗和儀器校準之間有什么關系？

系統(tǒng)適用性試驗主要是考察TOC分析儀器的氧化能力是否符合標準，而儀器校準主要是針對檢測器等計量功能部件，是保證檢測結果準確性的基礎。儀器投入使用前，首先要做的是校準，在校準合格基礎上才開展系統(tǒng)適用性試驗。

（7）系統(tǒng)適用性試驗和儀器校準應以什么周期進行？

系統(tǒng)適用性試驗、儀器校準周期，取決于儀器采用何種檢測技術以及功能部件的穩(wěn)定性。

由于系統(tǒng)適應性試驗主要是考察儀器的氧化能力是否發(fā)生變化，基于紫外燈管性能的穩(wěn)定性（使用壽命通常可達4000小時以上，每天連續(xù)使用4小時，則1支紫外燈管通常可使用3年），短期內其氧化能力并不易發(fā)生改變。因此，在線TOC分析儀的系統(tǒng)適用性試驗每年或半年進行1次是可行的。如果在線TOC監(jiān)測完全替代實驗室檢測，為了防止儀器可能出現(xiàn)的不能及時發(fā)現(xiàn)的性能故障，此時可將系統(tǒng)適用性試驗縮短至每月1次或更短時間[3]。對于離線TOC分析儀的系統(tǒng)適用性試驗，通常要求每次測試前進行。對于使用電導率檢測器的分析儀，電導率檢測器性能穩(wěn)定，不易漂移，通常校準周期為1年。

總之，無論是在制藥用水系統(tǒng)的TOC工程實踐中或是TOC檢測中，可能會遇到各種應用問題，在分析這些問題原因并尋求解決途徑時，需基于需求、風險和儀器原理進行分析并解決問題。