中老年體檢人群血清鐵蛋白增加與骨量變化的相關性分析

高焱 劉功穩 李光飛 陳斌 顧頎 俞晨 張鵬 徐又佳 錢志遠

1.蘇州大學附屬第二醫院骨科/蘇州大學骨質疏松診療技術研究所，江蘇 蘇州 215004 2.蘇州大學附屬第二醫院體檢中心, 江蘇 蘇州 215004

目前，對骨質疏松癥相關危險因素的研究已成為全球老年性疾病的研究熱點。傳統研究認為年齡、體重、運動、吸煙、維生素D缺乏、甲狀腺功能等因素與骨密度變化相關[1]。近年來，新的研究觀點提出，鐵蓄積是骨量丟失的一個危險因素。許多臨床研究發現, 血液病患者在體內鐵儲量增加的同時伴隨骨量的顯著下降[2]，絕經后髖部骨折患者中體內鐵增加與骨密度降低顯著相關[3]。然而，目前國際上關于健康人群的血清鐵蛋白與骨質疏松癥相關性研究較少，本研究通過對50歲以上健康人群體檢指標進行分析，了解各項指標與骨量改變的關系，重點了解血清鐵蛋白增加與骨量改變的關系，為50歲以上健康人群骨質疏松癥風險因素研究提供部分臨床研究數據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2011年1月至2017年12月在本院進行健康體檢者資料，資料為“全指標”數據，即：年齡、身高、體重、腰圍、血壓，血清生化指標、血清腫瘤指標，腰椎和股骨頸骨密度；資料為體檢數據庫連續數據，無挑選；排除標準：年齡小于50歲體檢者，白細胞小于4 000/mm3或大于10 000/mm3體檢者，ALT/AST超過正常值上限的2倍體檢者，血清肌酐大于150 μmol/L體檢者，服用內分泌疾病藥物、腫瘤藥物、類風濕疾病藥物等影響骨代謝藥物體檢者。共納入2 602例(男性1 587例，女性1 015例)。

1.2 觀察指標

1.2.1基礎指標：年齡(歲)，身高(cm)、體重(kg)、腰圍(cm)、收縮壓(mmHg)、舒張壓(mmHg)，體質量指數(body mass index, BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2血清學指標：體檢者空腹8 h，清晨經前臂靜脈采血；Hitachi 7600全自動生化分析儀測定總膽紅素(TBIL)、總蛋白(TP)、白球比(A/G)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密脂蛋白(HDL)、低密脂蛋白(LDL)、尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(URCA)、葡萄糖(GLU)；羅氏Cobas?6000分析儀測定糖類抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA153)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、血清鐵蛋白(SF)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、生長激素(HGH)、游離前列腺特異性抗原(f-PSA)；高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.3骨密度測定：雙能X線骨密度儀(Prodigy, USA)測定受檢者正位腰椎(L1～4)和左側股骨頸骨密度(BMD，g/cm2)。每天測試前對骨密度儀進行質量控制和體模測試, 以確保其準確性。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 研究對象測量的基線指標

本研究最終共納入2 602名受試者(1 587名男性，1 015名女性)。男性和女性受試者的平均年齡分別為(59.6±8.4)歲和(59.2±7.4)歲。男性和女性受試者的平均股骨頸BMD分別為(0.941±0.128)g/cm2和(0.884±0.133) g/cm2，平均腰椎BMD分別為(1.103±0.159)g/cm2和(1.023±0.169)g/cm2。見表1。

2.2 不同性別骨密度影響因素的相關性分析

在男性組中，與股骨頸BMD顯著相關的影響因素有年齡、身高、體重、BMI、腰圍、舒張壓、ALT、ALP、γ-GGT、TG、HDL、URCA、GLU和HbA1c；與腰椎BMD顯著相關的影響因素有身高、體重、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、ALP、CREA、URCA、GLU和HbA1c(表2)。

在女性組中，與股骨頸BMD顯著相關的因素有年齡、身高、體重、BMI、腰圍、舒張壓、ALP、γ-GGT、LDH、TC、LDL、UREA、CEA、SF和β-HCG。與女性組腰椎BMD顯著相關的因素包括年齡、身高、體重、BMI、收縮壓、ALP、LDH、TC、LDL、UREA、GLU、HbA1c、CEA、SF和β-HCG(表2)。

表1 研究人群基本特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.3 不同性別人群骨密度影響因素的多重回歸分析

根據上述單因素相關性分析的結果，將可能影響骨密度的因素行多重線性回歸分析。結果顯示，在男性中，腰圍和ALP是引起腰椎和股骨頸骨量下降的危險因素，年齡僅對股骨頸BMD產生負面影響；身高和BMI是腰椎和股骨頸骨量的保護因素；此外，收縮壓和HbA1c也對腰椎BMD有保護作用(表3)。

表2 骨密度與體成分影響因素的相關性分析Table 2 Correlation analysis of BMD and body composition influencing factors

注：*P<0.05，**P<0.01。

在女性中，身高和BMI同樣是腰椎和股骨頸BMD的保護因素，收縮壓對腰椎骨密度也具有保護作用；年齡、ALP、血清鐵蛋白都是腰椎和股骨頸BMD的危險因素，腰圍也是股骨頸BMD的危險因素(表4)。

根據骨密度T值將人群分為骨量正常組和非正常組(骨量減低和骨質疏松組)，采用二分類Logistics回歸進一步分析上述危險因素造成骨量減低或骨質疏松的風險程度。結果顯示，在男性中，年齡和ALP水平與骨量減低或骨質疏松密切相關，而身高和BMI則是骨密度的保護因素(圖1)。從年齡上看，70歲以上男性的骨量減低或骨質疏松的風險是50～60歲男性的1.731倍(P<0.05)；和身高超過1.75 m的男性相比，小于1.65 m的男性骨量減低的風險要高4.132倍(P<0.001)；BMI較低者(<24 kg/m2)比BMI較高者(≥28 kg/m2)更容易得骨量減低或骨質疏松(OR2.681，P<0.05)；此外，體內ALP水平較高(≥90 U/L)的男性患骨量減低或骨質疏松的風險是低水平者(≤62 U/L)的3.066倍(P<0.001)。

圖1 不同危險因素對男性骨量減低或骨質疏松發病風險的分析Fig.1 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in men with different risk factors

變量腰椎BMD股骨頸BMDβSEPβSEP年齡-0.0010.0000.012身高0.0060.001<0.0010.0050.001<0.001BMI0.0180.003<0.0010.0160.002<0.001腰圍-0.0050.001<0.001-0.0030.0010.004收縮壓0.0010.0000.002ALP-0.0010.000<0.001-0.0010.000<0.001HbA1c0.0220.0080.007

在女性中，年齡、ALP和血清鐵蛋白的增加均會導致骨量減低或骨質疏松風險上升；而低身高、低體重、低血壓同樣會增加骨量減低或骨質疏松的患病風險(圖2)。多元Logistics回歸分析結果顯示，70歲以上女性骨量減低或骨質疏松的患病風險是50～60歲女性的13.673倍(P<0.001)；和身高大于1.65 m的女性相比，低于1.55 m女性得骨量減低或骨質疏松的OR值為3.831(P<0.001)；體重正常(BMI<24 kg/m2)女性比肥胖女性(BMI≥28 kg/m2)更易出現骨量減低或骨質疏松(OR2.809，P<0.05)；相對于血壓正常者，高血壓女性骨質疏松的患病風險相對較小(OR0.404，P<0.05)；ALP水平超過≥90 U/L者患骨量減低或骨質疏松的風險為低水平者(≤62 U/L)的3.685倍(P<0.001)；而高血清鐵蛋白組(SF≥104.21 μg/L)女性骨量下降或骨質疏松的風險是低血清鐵蛋白組(SF≤28.05 μg/L)的1.832倍。

表4 女性骨密度影響因素的多重線性回歸分析Table 4 Multiple regression analysis to identify significant determinants of BMD in women

圖2 不同危險因素對女性骨量減低或骨質疏松發病風險的分析Fig.2 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in women with different risk factors

3 討論

本研究調查了50歲以上健康體檢人群BMD的危險因素，研究中納入盡可能多的臨床變量，以排除或調整潛在混雜因素的影響，從而比較全面的分析與BMD(股骨頸和腰椎)相關的性別特異性因素。結果提示，中老年女性體內血清鐵蛋白的增加與股骨頸和腰椎BMD的下降顯著相關，并導致其骨量減低或骨質疏松的患病風險增加。此外，本研究發現年齡、身高、BMI和ALP與不同性別的BMD存在顯著相關；其中，年齡和ALP是中老年男女性患骨量減低或骨質疏松的危險因素，而身高和BMI的增加具有保護作用。

近年來，鐵蓄積與骨代謝相關疾病逐漸國內外骨質疏松領域的研究熱點[4]。本研究發現，在中老年女性中鐵蓄積與腰椎和股骨頸BMD呈負相關；進一步根據四分位法將女性按血清鐵蛋白濃度分成四組，研究顯示最高四分位數女性發生骨量減低或骨質疏松的風險是最低組的1.8倍。越來越多的證據表明，體內鐵蓄積會促進骨吸收和抑制骨形成，從而引起骨量下降[5]。在最近的一項研究中，Xiao等[6]發現鐵過載會通過氧化應激途徑促進破骨細胞形成，并引起去卵巢小鼠的骨丟失；Zhang等[7]發現低劑量輻射也會引起體內鐵水平的上升和破骨細胞的活化，從而導致骨量丟失；過量的鐵可以通過降低Runx2來抑制骨髓間充質干細胞的成骨分化功能。臨床研究中，Kim等[8]通過為期3年的縱向隊列研究發現健康人群體內血清鐵蛋白水平的上升會呈劑量依賴性加速骨量丟失；Zwart等[9]發現長時間的太空飛行會出現體內鐵儲量的增加，并最終引起骨量下降。

在男性中, 血清鐵蛋白與骨密度之間的關系仍存在爭議。在本研究中, 相關分析顯示鐵蛋白水平與男性股骨頸BMD呈弱正相關；但是經調整混雜變量后，血清鐵蛋白與股骨頸BMD的相關性消失。男女性之間血清鐵蛋白與骨密度關系的不同可能是由于本身血清鐵蛋白水平的顯著差異導致的。一項WHO的研究報告顯示，和女性相比，盡管男性血清鐵蛋白一直處于較高水平，但其隨年齡變化較小，且呈下降趨勢；而女性血清鐵蛋白在絕經前維持在較低水平，但絕經后急劇上升，甚至達到絕經前的兩到三倍[10]。Lee等[11]研究顯示, 韓國老年男性血清鐵蛋白水平與BMD呈正相關。而Kim等[12]則發現，男性血清鐵蛋白與骨密度不存在相關性。因此, 在男性中，還需要進一步研究以驗證鐵蛋白水平與骨密度變化的相關性。但是，定期檢測血清鐵蛋白水平對于中老年婦女、飛行員、放療患者等十分必要，運用降鐵方法為以后治療鐵蓄積相關的骨質疏松癥提供了一種新思路。

年齡是骨量下降或骨質疏松最主要的危險因素。Logistic回歸顯示，隨著年齡的增加，男女性骨量下降和骨質疏松的患病風險均顯著增加；和60歲以下人群相比，70歲以上女性的患病風險遠高于男性。但在老年男性中，年齡與腰椎骨BMD未見明確相關性。其他研究均有報道這一現象，研究顯示男性髖部BMD隨年齡增長而下降，而腰椎BMD隨年齡變化下降不明顯，甚至呈上升趨勢[13]。這可能與腰椎骨贅增生或主動脈鈣化有關，在男性中更常見，并且經常導致假性腰椎BMD值升高[14]?；诖耍瑢τ诶夏耆巳绻麅H測量腰椎BMD，可能造成骨質疏松癥診斷的遺漏。

本研究中，BMI和身高均是不同性別股骨頸和腰椎BMD的重要保護因素。與體重正常組相比，男女性超重組和肥胖組患骨量下降或骨質疏松癥的風險均依次遞減。多項研究報道，超重或肥胖人群常常伴有更高的骨量[15]，其機制可能是通過對骨骼的機械負荷效應產生積極作用[16]。除骨骼外，體重主要由肌肉和脂肪組織構成，一些研究則認為肌肉與脂肪含量均與BMD呈正相關，但肌肉含量對BMD的影響更大[17]。然而有研究報道體內脂肪的堆積或肥胖會對骨骼造成不利影響，甚至增加骨折風險[18]。最近一項基于2 587名人群的Meta分析顯示，超重或肥胖人群僅在伴有肌肉含量相對減少的情況下，其增加的脂肪含量與骨量呈負相關，并建議通過營養和運動來維持肌肉含量和降低體脂，從而防止骨質流失[19]。

本研究中，與低身高組相比，較高身高組人群的骨量減低或骨質疏松患病風險更低，這與以往的研究結果相一致[15,20]。目前關于身高對骨密度影響的機制尚不明確，但有報道顯示在絕經后女性中，較高的身高常伴隨著較薄的皮質骨和較高的孔隙率，從而導致骨折風險增加[21-22]。

血清ALP主要存在于肝臟和骨骼中, 是肝臟和骨骼疾病的標志物[23]。本研究結果顯示，男女性血清ALP水平與股骨頸和腰椎BMD均呈負相關，這與其他研究相一致[24]。將男女性分別按血清ALP的四分位數進行分組，與最低四分位數的人群相比, 最高四分位數人群中男性發生骨量減低或骨質疏松的風險要高出2倍，而女性則要高出2.7倍。在骨代謝中，血清ALP主要與成骨細胞的活性有關[25]。和非骨質疏松癥患者相比，骨質疏松癥患者常伴有較高的ALP水平，這可能與骨代謝的高轉換轉態有關[26]。Mukaiyama等[26]也發現對626位絕經后骨質疏松女性行雙膦酸鹽抗骨質疏松治療后，血清ALP從較高水平降至正常范圍。因此，監測血清ALP有助于預測腰椎和股骨頸的骨質疏松以及評估抗骨質疏松的治療效果。

血壓與BMD的相關性研究目前相對較少。本研究發現，在調整其他混雜變量后，收縮壓與男女性腰椎BMD均存在正相關，但與股骨頸BMD未見明確相關性；進一步研究顯示，收縮壓超過160 mmHg的絕經后女性人群患骨量減低或骨質疏松的風險是收縮壓正常女性的0.4倍。國外一些研究支持了這一結果：Cauley等[27]發現高血壓病與較高的腰椎或髖部BMD呈正相關；Hanley 等[28]通過對7 753人的多中心橫斷面研究也發現高血壓患者伴有更高的BMD值。

綜上所述，本研究揭示了50歲以上人群的血清鐵蛋白水平與不同部位BMD之間的關系。研究發現，50歲以上女性體內鐵儲量的上升會進一步增加骨質疏松癥的患病風險，是導致絕經后骨量丟失的獨立危險因素。此外，年齡、身高、BMI和ALP對中老年人群BMD均有顯著相關性；高齡、高ALP水平是中老年骨量流失的危險因素，而較高的身高和高BMI則對骨量具有一定的保護作用。因此，對于中老年人群，尤其是絕經后女性，應盡早開展抗骨質疏松健康教育，注意監測血清鐵蛋白和ALP水平，早期診斷和預防，降低和延緩骨質疏松的發病率。