維生素D缺乏與老年2型糖尿病患者發生骨質疏松、骨骼肌質量減少的相關性研究

張恬 呂珊 殷泉忠 丁國憲*

1.南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院，江蘇 南京 210029 2.東南大學醫學院附屬江陰醫院老年醫學科, 江蘇 江陰 214400

2型糖尿病 (type 2 diabetes，T2DM) 是老年人常見的慢性疾病之一。25(OH) D是機體內環境中含量最高、最不易分解的維生素D，通常被用于反映血清維生素D水平[1]。相關研究表明，25(OH)D缺乏現象在老年T2DM患者中普遍存在[2]；25(OH)D缺乏可通過人體胰島素的分泌減少、人體炎癥反應增加等多種途徑加快老年T2DM的發展[3-4]。骨質疏松癥 (osteoporosis，OP) 是一種骨量減少、骨微結構破壞的代謝性骨病綜合癥。25(OH) D 缺乏將引起機體骨轉換減少、骨吸收抑制，最終導致骨質疏松[5]。肌少癥(sarcopenia)是近年來新發現的一種與血脂代謝及胰島素抵抗有關的增齡性疾病，主要診斷標準為骨骼肌質量減少、強度減弱、功能下降。相關研究提示，老年T2DM患者中骨質疏松的發生率與健康人相比明顯升高，骨骼肌質量與健康人相比明顯降低，且四肢骨骼肌質量指數(appendicular skeletal muscle mass index, ASMI)與2型糖尿病患者發生OP的風險呈正相關[6-7]。至于老年T2DM患者血清中25(OH) D與OP、肌少癥之間的具體關系如何，目前國內外尚未見相關文獻報道，故本研究擬通過觀察血清25(OH) D水平在老年T2DM患者或合并骨質疏松或骨骼肌質量減少患者等各組人群之間的差異，探討它們之間的相互關系，為臨床早期聯合防治老年T2DM、骨質疏松、骨骼肌質量減少的發生提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2015年12月至2017年12月在我院內分泌科及老年醫學科住院的280例老年T2DM患者作為觀察組。其中，男195例、女85例，平均年齡(69.6±7.3)歲，平均身高(164.9±8.5)cm，平均體重(64.41±10.15)kg，體質量指數(body mass index，BMI)(23.71±3.44)kg/m2。同時選取在我院健康體檢的135例非糖尿病老年人作為對照組。其中，男98例、女37例，平均年齡(68.5±7.8)歲，平均身高(164.4±8.9)cm，平均體重(62.23±8.93)kg，BMI(23.99±4.36)kg/m2。2組間年齡(t=1.519，P=0.13)，性別(χ2=0.206，P=0.71)，平均身高(t=0.652，P=0.515)，平均體重(t=1.437，P=0.152)，BMI(t=-0.83，P=0.407)之間的差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，并取得所有研究對象的知情同意。

1.2 入組排除標準

1.2.1入組標準：觀察組入組標準：①有自主活動能力，一般情況良好；②年齡在60～80歲之間；③符合中國2型糖尿病防治指南的診斷標準[9]。對照組入組標準：符合上述①②標準。

1.2.2排除標準：觀察組排除標準：①存在甲狀腺功能異常、藥物性肝炎、慢性病毒性肝炎和其他疾病所致的肝病等的患者；②繼發性糖尿病、1型糖尿病、有糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性綜合征、乳酸性酸中毒及低血糖癥等急性并發癥病史；③合并嚴重心臟、肝腎功能損害或存在神經系統、免疫系統、腫瘤、嚴重感染等疾病者；④近期曾行手術或受過嚴重外傷者；⑤無自主活動能力，合并精神疾病者；⑥服用維生素D、性激素、糖皮質激素、抗癲癇藥物、抗凝藥物及影響骨代謝的藥物者。對照組排除標準：除上述標準外，還需排除2型糖尿病患者。

1.3 BMD測定和骨質疏松的判斷標準

采用雙能X線骨密度儀(GE Lunar Prodigy)檢測受試者腰椎、股骨頸、大轉子、髖部的骨密度(bone mineral density，BMD)及骨密度T值。按照中華醫學會2011年推薦的診斷標準，如有一個或以上部位骨密度值低于正常同性別峰值2.5個標準差則診斷為骨質疏松[8]。

1.4 四肢骨骼肌質量測定和肌量減少定義及評定

采用生物電阻抗測試法(bio impedance analysis，BIA)測量受試者體表面積、四肢骨骼肌肉量、內臟脂肪面積等各項指標。參照2014年AWSG(亞洲肌少癥工作組)診斷標準，將四肢骨骼肌質量指數(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)：男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2定義為肌量減少[9]。

1.5 實驗室檢查

所有受試者均行血清25(OH) D及血生化指標檢測(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、尿素氮等)測定。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 觀察組和對照組的骨質疏松、骨骼肌質量減少發生率的比較

觀察組的骨質疏松發生率、骨骼肌質量減少發生率以及骨質疏松合并骨骼肌量減少發生率均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1觀察組和對照組骨質疏松及骨骼肌質量減少的發生率比較[n(%)]

Table1Comparison of the osteoporosis and skeletal muscle mass reduction between the observation group and the control group[n(%)]

組別例數骨質疏松骨骼肌質量減少骨質疏松合并骨骼肌質量減少觀察組28092(32.8)85(30.3)41(14.6)對照組13526(19.2)23(17.0)8(5.9)χ2值8.2768.3946.646P值0.0040.0030.001

2.2 觀察組和對照組的骨密度、骨骼肌檢測及實驗室檢查結果的比較

觀察組和對照組在腰椎BMD、骨密度T值、ASMI、血清25(OH)D水平以及血生化各項指標方面的差異有統計學意義(均P<0.05)。同時發現，骨密度檢測的4個部位中，僅腰椎BMD在兩組之間的差異有統計學意義(P<0.05)，故選取腰椎BMD作為下文分析的參考指標。見表2。

表2 骨密度、骨骼肌檢測及實驗室檢查結果在兩組之間的比較Table 2 Comparison of bone mineral density, skeletal muscle detection, and laboratory examination between the two groups

2.3 老年T2DM患者血清25(OH) D水平差異

進一步比較老年T2DM患者血清中25(OH) D 水平，發現老年T2DM組>老年T2DM+肌少組>老年T2DM+骨松組>老年T2DM +骨松+肌少組。見圖1。

2.4 25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者的BMD(腰椎)、ASMI的差異

比較BMD(腰椎)、ASMI在25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者中的差異，發現不同組別中的BMD(腰椎)差異均存在統計學意義(均P<0.05)；除了充足組和不足組之間的ASMI的差異無統計學意義(P>0.05)，缺乏組和嚴重缺乏組與各組間的ASMI則差異均有統計學意義(均P<0.05)。見圖2。

2.5 相關分析及回歸分析

Pearson相關分析發現，老年T2DM患者血清25(OH) D水平與BMD(r=0.703，P<0.05)、ASMI(r=0.536，P<0.05)均呈顯著正相關關系，BMD與ASMI (r=0.381，P<0.05)也呈顯著正相關關系。見圖3。

圖1 各組老年糖尿病患者的血清25(OH) D 水平的差異注：與老年T2DM組比較，△P<0.05；與老年T2DM+肌少組比較，▲P<0.05；與老年T2DM+骨質疏松組比較，※P<0.05。Fig.1 The differences of serum 25(OH) D between the two groups

圖2 25(OH)D不同程度缺乏的老年糖尿病患者的BMD(腰椎)、ASMI的差異注：25(OH)D充足組≥30ng/mL；維生素D不足組≥20且<30 ng/mL；維生素D缺乏組≥10且<20 ng/mL；維生素D嚴重缺乏組<10 ng/mL。與充足組比較，△P<0.05；與不足組比較，▲P<0.05；與缺乏組比較，※P<0.05。Fig.2 The differences of BMD (lumbar vertebrae) and ASMI among patients with different status of 25(OH) D deficiency

圖3 老年T2DM患者的血清25(OH) D水平、BMD、ASMI三者相關性分析Fig.3 Correlation among serum 25(OH) D levels, BMD, and ASMI in elderly patients with T2DM

Logistic回歸分析，以所有受試者有無骨質疏松為應變量，自變量為入選的相關因素：有無25(OH)D缺乏、有無糖尿病以及年齡，分析結果發現，患者的血清25(OH) D缺乏(OR=14.47，P=0.005)、糖尿病(OR=8.52，P=0.041)以及年齡因素(OR=1.31，P=0.011)是發生骨質疏松的危險因素；再以所有受試者有無骨骼肌質量減少為應變量，自變量為入選的相關因素：有無25(OH) D缺乏、有無糖尿病以及年齡，分析結果發現，患者的血清25(OH) D缺乏(OR=11.59，P=0.015)和年齡因素(OR=1.268，P=0.025)是發生骨骼肌質量減少的危險因素。

3 討論

我國在2008年、2013年T2DM患病率調查顯示，老年人(≥60 歲)T2DM的患病率均在20%以上[10]。老年糖尿病患者容易發生多種合并癥，其中骨質疏松、骨骼肌質量減少較為常見[11]。骨質疏松以腰酸背痛及肌肉疼痛為主要癥狀，嚴重者甚至導致骨折，影響患者的生活質量[12]。骨骼肌質量減少常與增齡、內分泌代謝異常、營養攝入不足等有關，易引起肌肉衰減綜合征，是老年人死亡的獨立危險因素[10]。

糖尿病患者的骨質疏松發病率遠高于正常人群，Schwartz等[13]報道T2DM患者骨質疏松發生率可達20%～60%。本研究中，老年T2DM患者骨質疏松的發生率為32.8%，明顯高于對照組(19.2%)。既往研究證實，骨骼肌質量和功能隨年齡增加而不斷衰減，一般50歲以上人群的骨骼肌質量以平均1%～2%的速度逐年減少，60歲以上肌肉慢性丟失量約為30%，80歲以上約丟失50%[14]。近年來，越來越多的研究者發現糖尿病與肌少癥存在聯系，甚至認為肌少癥是糖尿病的一種并發癥。國外Kim等[15]研究發現，60歲以上糖尿病患者中，男性肌少癥患病率為19%，女性為27%。李亞奧[16]研究亦發現，北京地區55歲以上男性T2DM患者肌少發病率為28.57%，而本研究老年T2DM患者骨骼肌質量減少的發生率為30.3%，與李奧亞的結果基本一致，高于國外研究結果。種族不同、研究對象來源不同、診斷標準不同等可能是患病率差異存在的原因，另一方面或許可以說明我國老年T2DM患者的骨骼肌質量減少情況更為嚴重。骨質疏松及骨骼肌質量減少在老年2型糖尿病患者中是普遍存在的，發病率遠遠高于血糖正常人群，這三者之間的影響因素目前尚不明確，本研究發現25(OH) D在其中發揮重要作用。

老年T2DM患者普遍存在25(OH) D缺乏現象，可能與增齡、胰島素抵抗以及胰島β細胞功能降低有關；25(OH) D缺乏又會加重胰島素抵抗，進一步引起血糖升高，有研究表明，低水平25 (OH) D是老年T2DM的獨立危險因素[14]，25(OH)D水平的變化可以作為預測老年T2DM病變嚴重程度的指標之一。本研究結果顯示，老年T2DM患者25(OH) D 平均水平為(19.36±6.2)ng /mL，顯著低于對照組水平(21.85±3.5)ng /mL。

維生素D的基本生理功能是調節鈣磷代謝，主要通過以下途徑調節鈣磷代謝：①促進腸鈣的吸收、提高血鈣濃度、促進骨骼礦化；②抑制PTH的合成和分泌； ③作用于成骨細胞及破骨細胞，促進骨吸收，同時也促進Ⅰ型膠原和骨鈣素的合成。既往多項研究顯示維生素D缺乏與中老年人甲狀旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丟失、跌倒和骨折風險升高呈相關性，是發生骨質疏松的危險因素。另一方面，維生素D與肌細胞上的特異性受體相結合，促進肌細胞分化、增殖和相關蛋白質合成，從而増加骨骼肌的質量和改善肌肉功能[5]。在基因學水平上，維生素D可能通過調控某種骨骼肌相關蛋白的表達水平來影響肌肉的質量和功能[17]。大規模前瞻性研究發現，維生素D水平下降與骨骼肌力量及質量下降有關，存在劑量-反應關系[18]。而本研究中通過比較老年2型糖尿病合并骨質疏松、骨骼肌質量減少患者血清中25(OH) D水平，發現老年T2DM組>老年T2DM+骨質疏松組>老年T2DM+肌少組>老年T2DM +骨質疏松+肌少組。25(OH) D在老年T2DM同時合并骨質疏松、骨骼肌質量減少患者中水平最低，提示25(OH) D 的缺乏既增加老年T2DM患者骨質疏松的風險性，又增加骨骼肌質量減少的風險。

通過相關分析發現，老年T2DM患者血清25(OH) D水平與BMD、ASMI呈顯著正相關關系，BMD與ASMI也呈顯著正相關關系。既往研究表明，骨骼肌質量減少是骨質疏松發生的危險因素[19]。骨肉相連，骨骼肌所產生的機械負荷調節對成骨細胞形成骨結構、增強骨密度起著重要的刺激作用，一旦骨骼肌的質量和力量下降，造成骨吸收增加、骨形成減少，極易導致骨質疏松[18]，本研究與此相符合。

通過Logistic多元回歸分析發現，患者的血清25(OH) D缺乏和年齡因素是發生肌少癥的危險因素；而發生骨質疏松的危險因素除了上述二者，糖尿病亦是其中不可忽視的重要因素。

綜上所述，維生素D缺乏、骨質疏松、骨骼肌質量減少在老年T2DM患者中的發病率均高于正常老年人群。維生素D缺乏是老年T2DM患者骨質疏松與骨骼肌質量減少共同的危險因素，維生素D越低，老年T2DM患者骨質疏松、骨骼肌質量減少越嚴重。因此，對老年T2DM尤其是合并骨質疏松、骨骼肌質量減少的人群應及時進行25(OH)D水平的早期檢測、早期篩查以實現早期預防和及時干預。維生素D的補充治療或許可以改善老年2型糖尿病患者骨質疏松以及骨骼肌質量減少的預后。