骨質(zhì)疏松癥合并膝骨性關(guān)節(jié)炎患者骨密度及血清骨代謝指標(biāo)、炎癥因子水平研究

尹偉 楊斌輝 張波 周娟 衛(wèi)永鯤

西安交通大學(xué)附屬漢中三二○一醫(yī)院，陜西 漢中 723000

衰老是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，其特征是隨著時(shí)間的推移，功能的退變會(huì)進(jìn)一步加速。這是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，已知受到各種因素的影響，如飲食、生活方式、環(huán)境、遺傳和疾病。骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)、骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)、阿爾茨海默癥和帕金森病等疾病均與衰老有關(guān)。與健康的老年人相比，這類患者的生活充滿了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，運(yùn)動(dòng)和日常活動(dòng)均受到較大干擾，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎是絕經(jīng)后婦女的常見(jiàn)疾病。骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征是低骨密度(bone mineral density, BMD)和骨組織的微結(jié)構(gòu)破壞，從而增加骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)。相反，骨關(guān)節(jié)炎是由遺傳、代謝、生化和機(jī)械因素與炎癥的復(fù)雜相互作用引起的關(guān)節(jié)軟骨損傷的結(jié)果。這兩種疾病都是主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響老年人的整體健康和生活質(zhì)量、功能和身體健康[1]。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎可能并存。它們之間的關(guān)系仍不清楚，盡管遺傳研究確定了共同遺傳關(guān)聯(lián)的存在[1]。年齡的增加是OA的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，然而，現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到衰老和OA是獨(dú)立的過(guò)程，因此年齡是許多促成因素之一[2]。因?yàn)镺A歷來(lái)被描述為軟骨疾病，所以關(guān)于OA老化的大多數(shù)研究都集中在軟骨組織上[3]。最近，已經(jīng)提出OA作為整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病，提出了對(duì)軟骨下骨的嚴(yán)重改變以及低度全身和局部炎癥關(guān)注[4]。OA的病理變化導(dǎo)致整個(gè)關(guān)節(jié)的生理平衡中斷，骨異常包括軟骨下板硬化、骨髓病變和骨贅的形成，這些都是間歇性軟骨下骨重建的結(jié)果，其將OA的這一方面與OP聯(lián)系起來(lái)[5]。盡管如此，較高的BMD并不能降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎患者骨骼中骨小梁分離減少和骨小梁數(shù)量增加的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因素如姿勢(shì)不穩(wěn)和肌肉減弱相抵消。本研究就絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者骨密度、血清代謝指標(biāo)以及炎癥因子進(jìn)行研究分析，進(jìn)一步了解兩者之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

這項(xiàng)前瞻性研究隨機(jī)選擇了2017年3月至2018年2月在西安交通大學(xué)附屬漢中三二○一醫(yī)院就診且患有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥合并有癥狀的中度膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的絕經(jīng)后婦女。年齡超過(guò)55歲的絕經(jīng)后女性患者接受了DXA骨密度儀在髖關(guān)節(jié)或腰椎處進(jìn)行的骨密度檢查，且BMD檢測(cè)結(jié)果符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(T≤-2.5 SD)。排除新骨折或腕骨骨折以及患有肌肉骨骼系統(tǒng)的炎性疾病或骨關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的患者、短期內(nèi)接受非甾體類抗炎藥物的患者、輕度和重度骨性關(guān)節(jié)炎或嚴(yán)重影響活動(dòng)的患者以及已經(jīng)接受骨質(zhì)疏松癥治療或可能對(duì)骨量有不利影響的其他疾病(炎性腸病)的患者。所有參與者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

使用DXA骨密度儀(Discovery-W; Hologic Inc.，USA)在受試者左髖和腰椎(L1～4)部位測(cè)量BMD(g/cm2)。DXA由專業(yè)的技術(shù)人員操作，受試者處于仰臥位。對(duì)于左髖和腰椎，研究中允許的最大百分比變異系數(shù)分別為2.5%和1.8%。在預(yù)測(cè)試中滿足該目標(biāo)的技術(shù)人員可以進(jìn)行DXA掃描。采集受試者早晨空腹靜脈血10 mL，離心取血清，置-20 ℃冰箱保存待測(cè)。使用羅氏自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)(Roche Diagnostics Gmbh，Germany)快速測(cè)量骨代謝相關(guān)因子，包括骨鈣素(BGP)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶異體(TRACP-5b)、骨堿性磷酸酶(BAP)及I型膠原交聯(lián)C末端肽(CTX-1)和炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1)及白細(xì)胞介素-10(IL-10)。BGP測(cè)定中和測(cè)定間變異系數(shù)(CV)分別為5.6%和8.0%，TRACP-5b為2.9%和4.0%，BAP為2.3%和2.8%，CTX-1分別為2.5%和3.5%，IL-6分別為2.9%和3.8%，TNF-α分別為2.3%和3.6%，TGF-β1分別為2.4%和3.7%，IL-10分別為2.1%和3.8%。試劑盒由美國(guó)R&D Systems公司提供，具體操作步驟按照廠家說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

根據(jù)T值，參與者被分為非骨質(zhì)疏松癥(T >-2.5 SD)和骨質(zhì)疏松癥(T≤-2.5 SD)。共有78例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者、75例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并膝骨性關(guān)節(jié)炎患者及76例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者納入本研究。將上述患者分為骨質(zhì)疏松癥組(OP組)、膝骨性關(guān)節(jié)炎組(KOA組)及骨質(zhì)疏松癥合并膝骨性關(guān)節(jié)炎組(OPA組)。OP組患者年齡為(61.3±5.0)歲，絕經(jīng)時(shí)間為(11.6±3.2)年；KOA組患者年齡為(61.2±5.1)歲，絕經(jīng)時(shí)間為(11.5 ±3.2)年；OPA組患者年齡為(61.3±4.9)歲，絕經(jīng)時(shí)間為(11.4±3.4)年；3組患者一般基線資料比較具有可比性(P>0.05)。

受試者的腰椎(L1～4)及左髖部的BMD檢測(cè)結(jié)果如表1所示。雙能X線骨密度儀的檢測(cè)結(jié)果顯示KOA組的骨密度總體均較高，顯著高于OP組和OPA組(P<0.05)；而OPA組的骨密度在3組中最低，顯著低于OP組和KOA組(P<0.05)。這表明OP合并OA時(shí)患者的骨密度會(huì)進(jìn)一步降低。

血清骨代謝指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果如表2所示。3組中，OPA組的女性骨轉(zhuǎn)換速度最快，合并最高的BAP、BGP、CTX-1及TRACP-5b水平；而KOA組的骨代謝指標(biāo)的水平較OP組顯著降低(P<0.05)；這表明OP合并OA時(shí)患者的骨轉(zhuǎn)換會(huì)進(jìn)一步加快。

血清炎癥因子檢測(cè)結(jié)果如表3所示。三組中OPA組的IL-6、TNF-α、IL-10水平最高，而TGF-β1水平最低；和OP組，KOA組比較差異顯著(P<0.05)；OP組也具有較高的IL-6、TNF-α、IL-10水平和較低的TGF-β1水平。

表1 三組患者骨密度比較Table 1 Comparison of BMD among the

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

表2 三組患者骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone metabolic indexes among

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

表3 三組患者細(xì)胞因子水平比較Table 3 Comparison of cytokine levels among the

注：與OP組比較，*P<0.05;與KOA組比較，#P<0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥(OP)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)是兩種對(duì)老年人生活質(zhì)量具有嚴(yán)重影響的常見(jiàn)疾病。骨質(zhì)疏松癥為骨質(zhì)流失和骨微結(jié)構(gòu)退化導(dǎo)致的骨質(zhì)脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加，是全身性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是一種疾病，其表現(xiàn)出關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變以及骨和其他結(jié)締組織的增生。雖然OP和OA與骨骼、軟骨代謝和身體老化過(guò)程密切相關(guān)，但它們通常被認(rèn)為是兩種完全不同的疾病。以往的研究發(fā)現(xiàn)，老年股骨頭切除患者可保持良好的股骨頭關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量，而OA患者可保持較好的股骨的骨量[6]。隨后的研究還發(fā)現(xiàn)，患有髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的患者比正常人和OP患者的骨質(zhì)量和周圍骨質(zhì)量更高[6]。近年來(lái)，不斷有學(xué)者提出兩者關(guān)系密切，有一定的聯(lián)系，骨質(zhì)疏松狀態(tài)會(huì)影響膝骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，骨質(zhì)疏松是膝骨性關(guān)節(jié)炎重要的危險(xiǎn)因素[7-8]。研究表明OA與較高的BMD相關(guān)，而其他研究表明高BMD可降低OA的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，OA與BMD之間的關(guān)系是復(fù)雜的，骨代謝在兩者的病理生理學(xué)中起作用。

骨質(zhì)疏松癥的特征是低骨量和持續(xù)增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA)檢測(cè)到的低BMD來(lái)診斷骨質(zhì)疏松癥。傳統(tǒng)上可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)節(jié)X線片觀察骨贅、骨硬化、關(guān)節(jié)間隙狹窄和有或沒(méi)有臨床癥狀的囊腫存在進(jìn)行OA診斷[10]。用于診斷OA的方法對(duì)變化相對(duì)不敏感，并且沒(méi)有描述哪些患者具有更加明顯且加重的疾病。目前已知OA是一種全關(guān)節(jié)疾病，其在關(guān)節(jié)周圍和內(nèi)部的不同組織之間相互作用[11]。骨轉(zhuǎn)換的生化標(biāo)志物可以作為比射線照片更有利于觀察OA進(jìn)展且具有特異性和敏感性的標(biāo)志物或治療療效的評(píng)價(jià)。已有研究描述了OA動(dòng)物模型和人體中發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)密切相關(guān)的幾種生化標(biāo)志物[12]。潛在的標(biāo)志物是在骨重塑過(guò)程中產(chǎn)生或在骨重吸收或形成過(guò)程中釋放的標(biāo)志物，以及對(duì)骨代謝很重要的因子如維生素D、PTH、磷酸鹽、鈣、性激素、細(xì)胞因子[9]。此次研究顯示OP及KOA患者血清骨代謝指標(biāo)BAP、BGP、CTX-1及TRACP5b的水平都有不同程度減低，而OP合并KOA患者BAP、BGP、CTX-1及TRACP5b的水平顯著低于OP、KOA患者，這表明OP及KOA患者的骨代謝都有不同程度減低，而OP合并KOA患者骨轉(zhuǎn)換進(jìn)一步減低，這對(duì)這類患者骨密度減低有進(jìn)一步補(bǔ)充。

細(xì)胞因子是參與OA發(fā)病機(jī)制的最重要的因素之一。它們通過(guò)促進(jìn)分解代謝和參與關(guān)節(jié)的破壞，最大程度上對(duì)關(guān)節(jié)的自身和周圍組織的代謝進(jìn)行干擾。它們?cè)贠A的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的關(guān)鍵作用是這些炎癥因子直接對(duì)大多數(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞的代謝影響以及通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑對(duì)細(xì)胞因子、酶以及其他炎癥化合物的產(chǎn)生影響。在這類細(xì)胞因子有的許多代表，最重要的是IL-10，TNF-α，IL-6，也是三種常見(jiàn)的細(xì)胞因子，它們?cè)贠A患者的軟骨和滑膜中升高，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡的刺激因子[13]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是超級(jí)細(xì)胞因子家族的成員，調(diào)節(jié)許多重要的骨骼過(guò)程。TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)已在骨骼中進(jìn)行廣泛研究，TGF-β1涉及骨形成的各個(gè)階段，例如成骨細(xì)胞的募集和刺激；目前，TGF-β1被認(rèn)為在OA的發(fā)病機(jī)理中起作用，OA動(dòng)物模型中的TGF-β1可以抑制了關(guān)節(jié)軟骨的退化；而且，發(fā)現(xiàn)TGF-β1在破骨細(xì)胞活性增加期間被激活[13]。OP合并KOA患者各種炎性細(xì)胞因子高水平表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞增殖及分化，同時(shí)提高成骨細(xì)胞活性，增加了破骨作用，進(jìn)一步加重病情[14]。此次研究發(fā)現(xiàn)在OA合并絕經(jīng)后OP時(shí)，患者血清中的IL-6、TNF-α、IL-10水平最高，而TGF-β1水平最低，可能的原因是OA和OP都與免疫有關(guān)，這些炎癥因子均會(huì)加重OA和OP，因此關(guān)注這類病人免疫異常也是非常重要的。

總的來(lái)說(shuō)， OP合并KOA患者的骨密度、骨代謝指標(biāo)以及細(xì)胞因子水平較OP及KOA患者有所不同，其中細(xì)胞因子水平顯著升高。因此關(guān)注這類患者的治療時(shí)要注意其免疫的調(diào)節(jié)、了解它們的特征，對(duì)進(jìn)一步治療OP合并KOA患者有一定的指導(dǎo)意義。