絕經后婦女血清鳶尾素與骨密度和骨代謝的相關性研究

時超楠 李雪梓 劉玲玲

河南大學淮河醫院，河南 開封 475000

骨質疏松癥和肌肉減少癥是人口老齡化社會中兩個主要的臨床并發問題[1-2]。之前的研究[3]表明，較高的瘦體重(lean body mass,LBM)與絕經后婦女的骨密度(bone mineral density, BMD)增加和骨折風險的降低密切相關。越來越多的證據表明骨骼肌和骨骼之間存在著密切關系。例如肌肉因子IL-6、FGF21和肌肉生長抑制素，可能會形成一個復雜的通信網絡，以自分泌/旁分泌的方式將肌肉與骨骼連接起來[4]。識別新的肌細胞因子可以填補目前知識的空白，并有助于理解骨骼和肌肉之間的關系。鳶尾素(Irisin)由骨骼肌產生并在體育鍛煉期間釋放到循環中。鳶尾素在將白色脂肪組織轉化為褐色并調節能量消耗方面起著重要作用[5]。然而，除了能量消耗外，運動對骨代謝起著有益的作用。因此，一些研究已經確定了鳶尾素在調節成骨細胞形成中的潛在作用，如低劑量的重組鳶尾素可以改善年輕雄性小鼠的皮質礦物質密度[6]，最近有研究[7]證明用虹膜蛋白治療可有效預防骨質疏松小鼠卸載模型中的骨丟失。此外，鳶尾素通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路可以提高骨強度[8]。因此，現有的研究證據清楚地表明，鳶尾素對骨代謝具有重要作用。骨質疏松癥和肌肉減少癥常常一起發生，成為正在影響老年人的全球健康問題。鳶尾苷是一種可在血漿中檢測到的分泌蛋白，但是絕經后人群的血清鳶尾素水平是否與骨代謝相關尚不明確。因此，本研究將就絕經后婦女血清鳶尾素與骨密度和骨代謝之間的相關性展開探討。

1 材料和方法

1.1 一般臨床設計

所有參與者均為45歲以上的漢族圍絕經期女性患者，通過問卷調查獲得其年齡、用藥史和疾病史等信息。排除標準：①患有可能影響肌肉的系統性疾病；②患有嚴重的代謝性疾病，包括糖尿病、甲狀旁腺功能亢進或甲狀腺功能亢進；③患有其他骨骼疾病，包括佩吉特病、類風濕性關節炎或截癱；④在6個月內發生過任何肌肉、骨骼損傷或接受過外科手術；⑤患有不受控制的甲狀腺疾病；⑥患有嚴重的肝臟或腎臟疾病；⑦在6個月內服用過可能影響骨骼、肌肉和脂質代謝的藥物，包括皮質類固醇、免疫抑制劑、抗病毒藥、干擾素、甲硝唑、他莫昔芬、非甾體和他汀類藥物。按照絕經時間把受試者分為絕經早期女性組(絕經時間在10年之內)和絕經后晚期女性組(絕經時間超過10年)。

1.2 指標檢測

受試者禁食過夜，在清晨抽取其外周血。通過ELISA(Feikang Biotec，Guangzhou，China)測定其骨轉換標志物β-CTX和P1NP。通過自動生化分析儀(Olympus，Tokyo，Japan)測量受試者空腹血漿葡萄糖、總膽固醇和甘油三酯的濃度。使用市售ELISA試劑盒(EK-086-43，Phoenix pharmaceuticals，Inc.，USA)測定受試者血漿中的鳶尾素濃度，其中測定內、測定間CV分別為<10%和15%。通過雙能X線骨密度儀(Hologic Inc.，USA)測量所有受試者股骨頸、大轉子和轉子間的BMD，根據3個測量區域計算其總髖部的BMD值。BMD的精確度通過均方根百分比變異系數(RMS-CV)來評估，對受試者測量3次，RMS-CV為2.49%。

1.3 統計學分析

所有統計分析均使用SPSS統計軟件進行。連續數據以均數±標準差表示，對于組之間的比較(骨質疏松癥受試者與非骨質疏松癥受試者)采用t檢驗，進行Spearman相關分析以評估血清鳶尾素與其他變量的相關性。P<0.05定義為比較差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入158位絕經后女性受試者，其中絕經后早期女性68位，絕經后晚期女性90位；絕經后早期女性組中有21位患有骨質疏松癥，絕經后晚期女性組中有39位患有骨質疏松癥。

如表1所示，絕經后早期女性組和絕經后晚期女性組的年齡、身高、體重、BMD、P1NP、β-CTX、血糖和鳶尾素水平比較，差異有統計學意義 (P<0.05);從P1NP和β-CTX結果可以看出，骨質疏松受試者的骨轉換速度顯著增加(P<0.05)； BMD高的受試者年齡較大(P<0.05)；此外，BMD高的受試者體重和身高均高于BMD低的受試者。在不同的亞組中，高BMD受試者其血糖水平更高(P<0.05)。在BMD較高的絕經后早期和絕經后晚期受試者中，其鳶尾素水平也較高(P<0.05)。然而，在BMD不同的受試者中沒有觀察到總膽固醇和甘油三酯之間的差異(P>0.05)。

根據Spearman相關分析顯示，血清鳶尾素水平與BMD、P1NP、β-CTX水平呈正相關，但與甘油三酯、血糖和總膽固醇不相關(見表2)。

表1 研究對象的基本特征Table 1 Basic characteristics of the study subjects

注：與非骨質疏松癥比較，*P<0.05。

表2 絕經后人群血漿鳶尾素與代謝參數的相關性Table 2 Correlation of plasma irisin with metabolic parameters in postmenopausal population

注：*P<0.05。

3 討論

肌肉骨骼系統被認為是一種機械單元，其中骨骼提供附著部位，肌肉對骨骼施加負荷[9]。一些研究[10]還表明，機械負荷的變化(例如由于固定和缺乏重力)會影響骨骼和肌肉的形成。機械轉導理論是骨骼和肌肉之間非常重要的交流機制。然而，這種理論不能完全解釋骨與肌肉之間的關系。例如為什么用肌皮瓣覆蓋的骨折愈合得更快，仍然是一個待解決的開放性問題[11]。其他一些證據[12]也表明骨骼肌可以被鑒定為產生和釋放肌肉的內分泌器官，對骨骼產生一些影響。鳶尾素是一種由體育鍛煉引起的肌肉因子，可能會增加能量消耗并提高骨骼強度[13]。然而，絕經后女性人群中循環鳶尾素與BMD的關系尚不清楚。基于臨床橫斷面研究，本研究結果表明絕經后骨質疏松癥女性的血清鳶尾素水平顯著高于非骨質疏松癥女性。重要的是，不管是絕經后早期骨質疏松癥患者還是絕經后晚期骨質疏松癥患者，具有高BMD受試者的血清鳶尾素水平顯著高于具有低BMD的女性受試者。

體育鍛煉已被廣泛認可對代謝和骨骼健康有益處，并且常規用作各種疾病治療方案中的非藥物干預[14]。例如在前運動員中，身體活動水平的降低可導致骨量逐漸流失；同樣，廢棄和失重會導致急性、快速和嚴重的骨量流失，使骨折風險大大增加。例如宇航員在早期絕經期間丟失的骨量比普通女性高10倍[15]，固定狀態或脊髓損傷的患者即使BMD低于正常也表現出脆性骨折的高風險。盡管身體活動與骨骼的獲取和維持之間存在明顯聯系，但肌肉功能是否參與調節骨量以及如何調節骨量的問題仍未明確。有證據表明肌肉與骨骼具有連通性，較高的肌肉質量似乎與較高的BMD密切相關。相反，與年齡相關的肌肉減少癥與老年性骨質疏松癥有關[16]。由骨骼肌響應運動產生的新鑒定的蛋白鳶尾素，作為治療代謝紊亂的潛在目標最近受到了關注[5]。

有研究顯示中國人群血清鳶尾素水平存在明顯的性別差異。以前的研究[17]表明血清鳶尾素與性別有關，與男孩相比，健康女孩的鳶尾素水平較高。值得注意的是，已經證實在卵巢切除大鼠中檢測到了顯著增加的血清鳶尾素水平[18]，其模擬了絕經期間與年齡相關的性激素下降。鑒于鳶尾素在脂肪組織中的作用，筆者推測老年婦女血清鳶尾素的增加可能是一種基于增加能量消耗的補償機制，并且與性激素下降相關的肥胖相關途徑誘導。然而，仍需要進一步的生物學實驗來確定其在人體中的生理作用。

據最近的報道[6]，低劑量的鳶尾素具有增加骨強度的能力，這支持了體力活動有益于增加骨量的觀點。本研究發現中國絕經后女性血清鳶尾素水平與骨密度呈正相關，這個結果不僅符合先前對小鼠模型的研究[6]，而且還表明鳶尾素可能是評估肌肉/骨骼疾病，特別是骨質疏松癥和肌肉減少癥的有用標志物。除了此次研究，在其他研究中也觀察到血清鳶尾素和BMD之間的相關性。例如，運動員的血清鳶尾素與骨密度和強度呈正相關[19]。此外，循環中的鳶尾素與絕經后婦女的骨質疏松性骨折有關[20]。最近，兩個研究小組也證實了鳶尾素和BMD之間的顯著相關性[20]，進一步支持了鳶尾素可以作為適合臨床使用的用于診斷生物標志物的觀點。

當然，本研究也有一定的局限性。首先，這是一項橫斷面研究，因此無法推斷出鳶尾素水平與BMD之間的因果關系;其次，本研究選取是絕經后女性，其研究結果并不能視為一般人群的研究結果。盡管存在著上述不足，本研究仍然提供了有用的線索，表明鳶尾素在骨質疏松癥和肌肉減少癥的病理學研究中具有潛在作用。

總之，通過此次臨床對照研究，表明中國絕經后女性血清鳶尾素水平與骨密度呈正相關，暗示了肌肉與骨骼之間存在著某種內在聯系，為探討肌肉骨骼系統的協調機制、更好地了解肌肉骨骼疾病的發病機制提供了有益的線索。