利塞膦酸鈉聯(lián)合雷洛昔芬治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效分析

陳麗敏 劉歆 閆紅敏

1. 鄭州煤炭工業(yè)(集團)有限責(zé)任公司大平煤礦醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2. 鄭州人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000 3. 河南省直三院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000

骨質(zhì)疏松癥的特征為低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，因此，骨的脆性增加并且易發(fā)骨折。大約有二分之一的絕經(jīng)后婦女將在其一生中經(jīng)歷與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折[1]。由于老年人骨折常導(dǎo)致殘疾并增加死亡風(fēng)險，因此及時治療骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要[2]。目前已有多種藥物用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，這些藥物對骨密度(bone mineral density, BMD)和骨轉(zhuǎn)換標志物的影響與其在臨床試驗中的抗骨折療效相關(guān)。其中抗骨吸收藥物包括雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉)、鮭魚降鈣素鼻噴劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬[3]。對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女進行的對照臨床試驗[4]表明，利塞膦酸鈉、鮭降鈣素和雷洛昔芬均可顯著降低患者椎體骨折的風(fēng)險，這些藥物中的每一種都能將BMD提高到不同程度。對于患有嚴重骨質(zhì)疏松癥的婦女或未能對單一抗吸收劑做出最佳反應(yīng)的婦女，如果將兩種具有不同作用機制的抗吸收劑結(jié)合起來，可能會獲得額外的益處[5-6]。實際上，大多先前的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用任何一種藥物相比，兩種抗吸收療法聯(lián)合給藥時可取得更大的效果。因此，本研究將探討雷洛昔芬聯(lián)合利塞膦酸鈉治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的效果，以便為聯(lián)合治療的可行性提供一定的臨床基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 研究對象和研究設(shè)計

這項隨機、雙盲臨床試驗在鄭州煤炭工業(yè)(集團)有限責(zé)任公司大平煤礦醫(yī)院門診和病房進行。該研究的受試者是健康的絕經(jīng)后婦女，年齡在55～65歲之間，距末次月經(jīng)至少有5年時間。參照WHO骨質(zhì)疏松癥診斷標準，即T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松癥，-1.0

1.2 指標檢測

通過雙能X線骨密度儀(DPX-L，美國 GE Lunar公司)在研究開始時和治療12個月后檢測受試人群腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的骨密度，誤差系數(shù)低于1.5%。在研究開始和結(jié)束時取得所有受試者的空腹血樣，將血液樣品以1 000 r/min離心10 min并儲存在-70 ℃下保存，所有評估均在實驗室進行。使用放射免疫法 (ELISA，Ostase, Hypritech, San Diego, CA, USA)測量血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)和血清骨鈣素(BGP)的水平;分析Ⅰ型原骨膠原 N端肽(P1NP)、血清β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)的水平改變;應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA，Ostase, Hypritech, San Diego, CA, USA)檢測體內(nèi)孕酮、雌二醇、皮質(zhì)醇的水平；使用視覺疼痛評分(VAS)進行評估；同時記錄治療期間受試者出現(xiàn)的藥物副作用情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差，應(yīng)用t檢驗、卡方檢驗和ANOVA比較兩組治療前后指標的差異，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療組患者的腰椎及髖部骨密度與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均< 0.05);治療組激素水平(雌激素、孕酮和皮質(zhì)醇)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P< 0.05);兩組骨代謝標志物水平(P1NP、β-CTX、BAP和BGP)之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均< 0.05)。

治療12 個月，兩組患者腰椎及髖部骨密度均高于治療前(P<0.05)，兩組的VAS評分均低于治療前(P<0.05)；治療組骨密度和VAS評分較對照組改善得更為明顯(P<0.05)。見表1。

表1 VAS評分及骨密度變化比較Table 1 Comparison of BMD and VAS scores between

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

治療組患者治療后血清雌激素和孕酮水平均有下降的趨勢，皮質(zhì)醇有升高的趨勢，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而對照組與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前后體內(nèi)孕酮、雌二醇、皮質(zhì)醇的變化情況比較Table 2 Comparison of the serum levels of progesterone, estradiol and cortisol in patients of two groups before

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

兩組血清P1NP及β-CTX治療后較治療前明顯下降，BAP和BGP較治療前明顯上升，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療組的骨代謝指標變化更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別P1NP/(IU/L)β-CTX/(IU/L)BAP/(U/L)BGP/(μg/L)治療組治療前49.34±16.540.57±0.2912.98±3.726.64±1.35治療后17.36±4.89?#0.13±0.04?#19.34±6.87?#10.23±3.64?#對照組 治療前48.16±16.110.58±0.3213.03±3.626.62±1.37治療后25.23±6.65?0.21±0.04?16.32±6.03?8.67±3.43?

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05。

治療期間對照組出現(xiàn)惡心、乏力、厭食及頭暈共5例，治療期間治療組出現(xiàn)惡心、乏力、厭食及頭暈共7例，兩組患者經(jīng)對癥處理后癥狀均得到緩解；兩組患者出現(xiàn)惡心、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

本研究顯示，與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的基線相比，利塞膦酸鈉單獨使用和雷洛昔芬與利塞膦酸鈉聯(lián)合治療均可增加腰椎、股骨頸骨密度，并在12個月內(nèi)顯著降低骨轉(zhuǎn)換速度。聯(lián)合治療對BMD和骨轉(zhuǎn)換標志物的效果顯著優(yōu)于單獨使用利塞膦酸鈉。

對于骨折的預(yù)防被認為是確定抗骨吸收治療功效的“黃金標準”。然而，由于抗吸收劑預(yù)防骨折的試驗藥物價格昂貴且在后期難以執(zhí)行[7]。臨床試驗的結(jié)果以及目前對骨骼脆性病理生理學(xué)的理解支持使用BMD和骨生化標志物作為臨床療效的指標[8]。骨強度反映骨量和骨質(zhì)量，骨質(zhì)量取決于骨骼結(jié)構(gòu)、周轉(zhuǎn)、損傷累積、礦化和基質(zhì)。此次研究中報告的骨轉(zhuǎn)換標志物的減少與早期研究[9]中公布的相同。在骨代謝標志物數(shù)據(jù)檢測的基礎(chǔ)上，聯(lián)合療法比單一療法更有效。然而，尚不清楚抗重吸收劑能夠在多大程度上安全地抑制骨轉(zhuǎn)換率。可能存在過度抑制骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨骼微損傷、畸形累積和骨脆性增加的可能性。骨組織形態(tài)計量學(xué)研究[10]已經(jīng)確定聯(lián)合抗骨吸收治療與任何影響骨質(zhì)量的變化無關(guān)。

Delmas等[11]對雷洛昔芬4年延長期間的骨折風(fēng)險進行了事后分析。每天使用60 mg雷洛昔芬治療，可使一個或多個新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險降低39%(RR: 0.64，95%CI: 0.53～0.76)，但是非椎體骨折的風(fēng)險并沒有明顯下降。一項為期2年的研究[12]表明，服用雌激素和雙膦酸鹽聯(lián)合治療的年輕女性的BMD高于接受單藥治療的女性；此外，聯(lián)合治療組報告的骨折數(shù)量低于各個治療組的報告數(shù)量。理論上，雌激素和雙膦酸鹽的組合對于骨質(zhì)疏松癥治療更為理想，但經(jīng)婦女健康倡議(WHI)研究后，不再推薦激素替代療法(HRT)作為老年絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療方法。

本研究中的所有治療均具有良好的耐受性。治療組之間在總體不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，包括上消化道或血管收縮不良反應(yīng)的發(fā)生率。有學(xué)者[13]認為，雙膦酸鹽治療期間報告的上消化道不良事件可能反映了高發(fā)生率，而代表最高證據(jù)水平的隨機對照試驗表明，雙膦酸鹽治療上消化道問題的風(fēng)險很小或沒有增加。有研究[14]報道，雷洛昔芬嚴重的不良反應(yīng)包括形成深靜脈血栓。然而，在筆者的研究中，均未發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)。在本研究中，與單獨使用利塞膦酸鈉相比，聯(lián)合使用利塞膦酸鈉和雷洛昔芬顯著改善了血清激素水平。當給予單獨的抗吸收劑治療時，有些女性對于治療的反應(yīng)不佳甚至出現(xiàn)BMD下降，所以會嘗試進行抗骨吸收藥物的聯(lián)合應(yīng)用。雖然BMD有可能會提升，但預(yù)防骨折療效的改善并不明顯[15]。應(yīng)考慮的其他因素包括與每種治療相關(guān)的骨外效益以及伴隨患者的其他疾病的風(fēng)險因素。聯(lián)合治療會增加不良事件的發(fā)生率、嚴重程度或類型。最重要的是，對于某些患者而言，聯(lián)合治療所產(chǎn)生的額外費用可能過高。在決定采用這種方案之前，患者和醫(yī)生應(yīng)仔細權(quán)衡聯(lián)合抗吸收治療的風(fēng)險與益處。

總之，本研究表明，聯(lián)合使用雷洛昔芬和利塞膦酸鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，可顯著增加患者腰椎、股骨頸骨密度，并減少骨轉(zhuǎn)換率，改善VAS評分和激素水平。聯(lián)合治療的效果比單一使用利塞膦酸鈉治療的效果更為明顯。