T淋巴細胞亞群在呼吸系統疾病發生發展中作用的研究進展

趙晨旭　鮑文華　趙錦程　楊曉東

【摘要】 呼吸系統疾病的發生發展與免疫功能紊亂密切相關，近年來作為免疫細胞重要組成部分的T淋巴細胞亞群異常表達對呼吸系統疾病的影響受到廣泛關注，本文就兩者關系做出綜述。

【關鍵詞】 T淋巴細胞亞群; 呼吸系統疾病; 研究進展

Research Progress of T Lymphocyte Subsets in the Occurrence and Development of Respiratory Diseases/ZHAO Chenxu，BAO Wenhua，ZHAO Jincheng，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：-172

【Abstract】 The occurrence and development of respiratory diseases are closely related to immune dysfunction，in recent years，abnormal expression of T lymphocyte subsets，an important component of immune cells，has attracted wide attention，this article reviews the relationship between them.

【Key words】 T lymphocyte subsets; Respiratory diseases; Research progress

First-authors address：Jiamusi University，Jiamusi 154003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.044

呼吸系統疾病是嚴重危害身心健康的一類常見病和多發病，其防治工作備受重視。近年來隨著對T淋巴細胞亞群研究的深入，其與呼吸系統疾病關系的探討受到廣泛關注，現將相關文獻綜述如下。

1 淋巴細胞亞群

T淋巴細胞是一群在同一時期內處于不同發育階段的異質性細胞的總稱，分類方式多種多樣。根據表面標記可分為CD3+、CD4+、CD8+亞群。根據功能可分為細胞毒性T細胞、輔助性T細胞、抑制性T細胞等。機體免疫動態平衡的維持有賴于各T細胞亞群分泌的細胞因子及其信號通路的相互

作用。

1.1 CD4+細胞亞群 CD4+可表達于效應T細胞和輔助T細胞（TH）表面，TH細胞通過分泌多種細胞因子輔助B細胞產生抗體并使效應T細胞活化，實現對機體免疫的調節。隨著國內外學者對TH細胞的研究日漸深入，除了介導細胞免疫、遲發型超敏反應等的Th1細胞和介導體液免疫、過敏性及感染性疾病等的Th2細胞，以分泌IL-9和IL-10為主的Th9細胞及高表達IL-17的Th17細胞等TH也逐漸受到關注。

1.2 CD8+細胞亞群 細胞毒性T淋巴細胞（Tc）及抑制性T細胞（Ts）表面均可表達CD8+。Tc是一類具有特異性殺傷活性的T細胞亞群，其通過釋放顆粒酶及穿孔素的直接殺傷途徑、細胞毒性細胞因子途徑和Fas/FasL途徑對腫瘤細胞產生殺傷作用。此外，Tc還參與抗病毒免疫及抗移植排斥反應。Ts是一類可通過分泌多種抑制因子達到抑制免疫應答活化效果的T細胞亞群，對免疫應答起負向調節作用。

1.3 γδT細胞亞群 γδT（CD4-CD8-）細胞是廣泛分布于消化道、呼吸道、泌尿道黏膜和周身皮下的一類T淋巴細胞，可作用于全身多種感染性疾病引起的免疫反應，因其主要分布在肺內，即便外周血中γδT細胞僅占成熟T淋巴細胞的2%～7%，其仍可在感染引起的肺部免疫反應中發揮重要作用[1]。此外γδT細胞對調節氣道的反應性、保護氣道的功能均能起到一定作用。

1.4 CD4+CD25+T細胞亞群 CD4+CD25+T細胞（調節性T細胞）是具有負向免疫調節作用的一類T淋巴細胞亞群，盡管在外周血中含量僅為T淋巴細胞的5%～10%，仍在調節自身免疫穩態方面作用顯著[2]，其對腫瘤發展的調節主要依靠免疫抑制和免疫無能兩種特性實現，不僅對CD4+及CD8+T細胞的活化和增殖起到抑制作用，對多種細胞因子的單獨或聯合作用也均無應答。此外，調節性T細胞的去除可導致自身免疫病的發生。

2 T淋巴細胞亞群與常見呼吸系統疾病

2.1 T淋巴細胞亞群與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續性氣流受限為特征的一種慢性疾病，常與吸入有毒氣體或顆粒導致氣道和/或肺泡異常有關[3]，嚴重威脅人類生命健康。COPD的發展是免疫機制和細胞因子失調共同作用的結果，有研究指出在COPD進展中Th1細胞、Th17細胞、調節性T細胞（Treg）等細胞免疫調節失衡尤為突出[4]。郝雅芳[5]研究發現COPD患者外周血CD3+、CD4+細胞數較正常人對照組均減少，且減少程度隨疾病進展程度加重而增加;外周血CD8+細胞數量隨疾病進展而增加，CD4+/CD8+比值逐漸下降。CD3+廣泛表達于T淋巴細胞表面，可作為機體總T淋巴細胞數量的代表，COPD患者外周血CD3+細胞數量減少，反映外周血中成熟T淋巴細胞總數下降，而CD4+/CD8+比值下降反映機體免疫調節失衡。此外，T淋巴細胞亞群的改變還與FEV1%預計值、FEV1/FVC%具有相關性。從曾文等[6]研究推論COPD的進展與T淋巴細胞亞群失衡所致機體免疫功能異常密切相關，故有學者提出在常規治療的同時可加用胸腺肽等調節機體免疫功能，改善患者病情，從而縮短住院時間并降低復發率[7]。

2.2 T淋巴細胞亞群與支氣管哮喘 支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，發病過程由多種炎性細胞，如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞等共同參與[8]。支氣管哮喘的發病機制主要是免疫功能異常，其中Th1/Th2比例失衡引起免疫功能失調是國內外學者普遍認可的免疫機制。Th1/Th2失衡機制一度被認為是形成哮喘氣道嗜酸細胞性炎癥的免疫學基礎[9]。典型支氣管哮喘患者Th1、Th1/Th2水平下降而Th2水平升高，亦支持哮喘發病過程中Th1/Th2失衡學說;咳嗽變異性哮喘患者雖也存在Th1、Th1/Th2水平下降，Th2水平上升，但Th1水平與正常人對照組相比差異無統計學意義，且Th1、Th2均低于支氣管哮喘組，Th1/Th2水平高于支氣管哮喘組，由此考慮兩種哮喘具有相似的病理機制[10]。文獻[11-12]

發現哮喘發病并不是單一的Th1/Th2失衡機制導致，Th17細胞和Th9細胞在哮喘的發病機制中也發揮重要作用。Th17與Th9細胞是共生且制約的關系，它們分泌的細胞因子在哮喘的進展中起關鍵作用。哮喘患者Th9、Th17細胞數與FeNO值呈正相關，與肺功能、ACT評分呈負相關，Th9、Th17細胞可作為哮喘嚴重程度和預后評估的重要指標[13]。

2.3 T淋巴細胞亞群與肺炎 肺炎根據患病環境可分為社區獲得性肺炎（CAP）和醫院獲得性肺炎（HAP）。國外有學者發現CAP患者T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+等均有不同程度的改變[14]。CAP患者急性感染初期外周血中CD3+、CD4+、CD8+T細胞因病原菌對細胞的直接破壞而減少，細胞免疫功能處于抑制狀態[15]。王曉如等[16]通過對125例基層醫院老年CAP患者研究發現，急性感染期由于CD4+細胞下降致使其分泌的IL-2水平下降，后者的降低又導致CD8+水平下降。T細胞亞群一系列改變是病情較重的表現，而應用胸腺肽α1等免疫調節劑可調節老年人機體免疫，降低住院率及死亡率。HAP以革蘭陰性菌感染最多見，其中銅綠假單胞菌因其易變異性和易耐藥性等特點受到廣泛關注。有研究發現銅綠假單胞菌感染的急性期肺炎小鼠IL-17因子明顯升高，由于Th17細胞是IL-17的來源細胞之一，故其考慮Th17細胞在銅綠假單胞菌感染的早期肺炎小鼠體內積極地參與了免疫應答，發揮了防御和清除病原菌作用[17]。另有研究認為在銅綠假單胞菌肺炎的早期免疫應答中起作用的IL-17因子主要由γδT細胞分泌;而Th17細胞可能通過分泌IL-17參與慢性炎癥過程，兩種T細胞亞群雖都可產生IL-17，但作用階段卻不同[18]。

2.4 T淋巴細胞亞群與肺癌 研究肺癌與T淋巴細胞亞群的關系，從細胞水平調控肺癌的進展已成為近年研究熱點。國內研究發現，癌組織較癌旁組織中Treg細胞數顯著升高，淋巴結轉移患者、腫瘤分期較高患者或腫瘤細胞分化差患者Treg數較未轉移、早期或腫瘤細胞高分化患者明顯升高。Treg與肺癌分期、癌組織分化程度及侵襲轉移具有相關性;腫瘤切除后體內Treg的表達呈下降趨勢[19-20]。對于確診肺癌的患者若能監測其Treg水平變化趨勢，或許可為患者的預后評估作有利的參考指標。Treg隨年齡增長而增加，因其具有負向免疫調節功能，過多的Treg使機體對腫瘤的免疫反應受到抑制，致使年齡成為肺癌發生的原因之一[21]。目前肺癌患者Treg的升高機制尚不能明確，若對此進行深入研究，從Treg方面入手對肺癌進展靶向干預，或許可以提高肺癌的五年生存率。另有研究發現肺癌患者隨病情進展外周血中Th17細胞和IL-17明顯上升，考慮Th17細胞在肺癌的發展中發揮一定作用，且肺癌患者Treg與Th17細胞比值的變化可能與肺癌的進展相關[22]?？梢娔[瘤的發展與T淋巴細胞多個亞群關系密切。

2.5 T淋巴細胞亞群與間質性肺疾病 間質性肺疾病是一類發病較隱匿且病因通常不能明確的一類疾病。傳統觀念認為Th1/Th2細胞失衡是引起肺部改變的主要機制。當Th1細胞分泌的能夠促進正常組織結構修復的細胞因子和Th2細胞分泌的導致組織過度修復損傷的細胞因子之間的平衡關系被打破，即Th1/Th2失衡，將會導致實驗大鼠模型肺纖維化的發生[23]。在矽肺大鼠模型血清中，隨著肺纖維化的進展Th2細胞表達較Th1逐漸更占優勢[24]，可見調節Th1/Th2平衡可能是延緩肺纖維化進程的有效方式。同時有學者還提出肺纖維化患者Treg細胞與Th17細胞失衡可能是引起肺纖維化的另一免疫機制，在抑制肺纖維化進展方面起作用的Treg與具有促纖維化效果的Th17細胞之間的平衡關系一旦被打破，肺纖維化病變將持續進展[25]。若能在Th1/Th2及Treg/Th17失衡機制方面進行深入研究，可能將在間質性肺病的治療方面取得新進展。

2.6 T淋巴細胞亞群與睡眠呼吸暫停低通氣綜合

征 近年來，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（SAHS）的發病率呈現上升趨勢。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）在臨床中最為常見，可導致冠心病、高血壓等心血管疾病發生，不但是心血管疾病致死的高危因素，還可致機體免疫功能受損，其中對T淋巴細胞的影響最為明顯[26-27]。在OSAHS的發生發展過程中，T淋巴細胞亞群廣泛參與，OSAHS患者體內CD8+T淋巴細胞水平升高而CD4+T淋巴細胞水平下降，CD4+/CD8+失調可能導致機體免疫功能下降。有研究認為睡眠中發生了類似于“缺血再灌注”的交替性低氧和再氧合過程，產生大量自由基，引起一系列炎癥反應，最終使T淋巴細胞免疫功能受損[28]。另有研究發現，SAHS患者CD69表達率升高，且升高幅度隨病情加重而上升，進一步增強T細胞的活化，對免疫功能發揮影響[29]。由此可見T淋巴細胞與SAHS發生發展具有相關性，對T淋巴細胞表達的早期標志物CD69進行定量檢測或可成為評判SAHS嚴重程度和療效的指標。

2.7 T淋巴細胞亞群與呼吸衰竭 呼吸衰竭患者存在機體免疫功能紊亂，患者外周血CD4+T細胞下降，CD8+T細胞水平上升，CD4+/CD8+失衡，機體處于免疫抑制狀態，對外來細菌和病毒等的識別和殺傷作用明顯減弱，而經過治療后患者的T細胞各亞群比例較前趨于正常，免疫功能也得以不同程度的恢復，可見病情發展與免疫功能變化具有一致性，監測外周血T淋巴細胞的變化可以為判斷治療效果和預后提供有利參考[30]。有研究發現，老年醫療保健相關性肺炎發生呼吸衰竭患者體內細胞免疫處于抑制狀態，提高免疫功能是治療中不能缺少的方面[31]。陳越芬等[32]研究發現，在老年人呼吸衰竭治療方面，給予常規治療的同時增加腸內營養支持，可調節T淋巴細胞亞群，改善患者免疫功能，達到較好的療效。關于T淋巴細胞亞群與呼吸衰竭相關性的研究目前較少見，對此還應深入研究。

綜上所述，T淋巴細胞亞群與呼吸系統疾病的發生發展之間存在著密切的關聯。目前，對各T細胞亞群的研究雖已取得一定進展，但仍需進一步探尋。如能從調節T細胞亞群方面著手對呼吸系統疾病進展進行有效干預，與傳統治療手段相比對疾病的發展、預后和轉歸的控制將更具有針對性。

參考文獻

[1] Murphy A G，OKeeffe K M，Lalor S J，et al.Staphylococcus aureus infection of mice expands a population of memory γδ T cells that are protective against subsequent infection[J].Journal of Immunology，2014，192（8）：3697-3708.

[2]汪瀚，翟原.天然型調節性T細胞在胸腺內的分化發育機制[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2017，37（1）：15-19.

[3] Sales D S，Ito J T，Zanchetta I A，et al.Regulatory T-Cell distribution within lung compartments in COPD[J].COPD：Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2017，14（5）：533-542.

[4] Zhang J，Chu S，Zhong X，et al.Incrcased expression of CD4+ IL-17+ cells in the lung tissue of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and smokers[J].International Immunopharmacology，2013，15（1）：58-66.

[5]郝雅芳.慢性阻塞性肺疾病患者T淋巴細胞水平及其與肺功能的相關性[J].貴州醫科大學學報，2018，43（8）：983-987.

[6]曾文，秦雯，胡大春，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者T細胞免疫機制變化初探[J].重慶醫學，2018，47（17）：2298-2302.

[7]吳曉玲，王樺，葛亮，等.胸腺肽α1輔助治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者療效的Meta分析[J/OL].中華臨床醫師雜志（電子版），2015，9（1）：93-99.

[8] Wang R S，Jin H X，Shang S Q，et al.Associations of IL-2 and IL-4 expression and polymorphisms with the risks of Mycoplasma pneumoniae infection and asthma in children[J].Archivos De Bronconeumología，2015，51（11）：571-578.

[9] Kim H Y，Dekruyff R H，Umetsu D T.The many paths to asthma：phenotype shaped by innate and adaptive immunity[J].Nature Immunology，2010，11（11）：577-584.

[10]谷云鳳.咳嗽變異性哮喘與典型支氣管哮喘患者外周血T淋巴細胞亞群的差異性分析[J].罕少疾病雜志，2018，25（1）：27-29.

[11] Chesne J，Braza F，Mahay G，et al.IL-17 in severe asthma：where do we stand？ [J].American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2014，190（10）：1094-1101.

[12] Kaplan M H，Hufford M M，Olson M R.The development and in vivo function of T helper 9 cell[J].Nature Reviews Immunology，2015，15（5）：295-307.

[13]周晴，傅玉，胡良安，等.支氣管哮喘患者外周血Th17與Th9細胞的變化及臨床意義[J].中國免疫學雜志，2017，33（4）：569-573.

[14] Iua V，Iuv G，Kuznik B I，et al.Immunity and lymphocytic-thrombocytic adhesion in community-aquired pneumonia[J].Terapevticheskii Arkhiv，2009，81（3）：40-43.

[15]李媛媛，張舒，曹波，等.幾種感染性疾病中外周血T淋巴細胞亞群變化的檢測及其臨床意義研究[J].診斷學理論與實踐，2015，14（4）：363-366.

[16]王曉如，李善群.125例基層醫院老年社區獲得性肺炎患者住院期間死亡影響因素分析[J].復旦學報（醫學版），2015，42（6）：764-770.

[17]劉嘉琳，瞿洪平，葉亮，等.輔助性T細胞17和白細胞介素17在急性銅綠假單胞菌肺炎早期免疫應答中的變化及作用[J].內科理論與實踐，2012，7（3）：205-209.

[18]潘婷婷，尹建永，萬歡英，等.γδT細胞在急性銅綠假單胞菌肺炎宿主免疫中的作用研究[J].內科理論與實踐，2014，9（5）：334-338.

[19]丁海斌.非小細胞肺癌患者調節性T細胞浸潤情況及臨床意義[J/OL].中國醫學前沿雜志（電子版），2018，10（5）：86-89.

[20] Hou P F，Zhu L J，Chen X Y，et al.Age-related changes in CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells and their relationship with lung cancer[J].PLoS One，2017，12（3）：173.

[21]祝麗晶，吾慧瑛，侯盼飛.CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞增齡性變化及其與老年肺癌的關系[J].中華實用診斷與治療雜志，2017，31（12）：1197-1200.

[22]何燕超，施勁東，梅周芳，等.非小細胞肺癌患者外周血Th17和Treg表達的意義[J].復旦學報（醫學版），2015，42（3）：362-367.

[23]羅玲，劉忠.白細胞介素-12通過調整Th1/Th2細胞因子平衡抑制肺纖維化[J].醫學爭鳴，2008，29（14）：1259-1262.

[24]李娟，李超，鄭全輝，等.矽肺大鼠血清中Th1/Th2類細胞因子的研究[J].中國工業醫學雜志，2014，27（4）：291-293.

[25] Galati D，De Martino M，Trotta A，et al.Peripheral depletion of NK cells and imbalance of the Treg/Th17 axis in idiopathic pulmonary fibrosis patients[J].Cytokine，2014，66（2）：119-126.

[26] Arnardottir E S，Maislin G，Schwab R J，et al.The interaction of obstructive sleep apnea and obesity on the inflammatory markers C-reactive protein and interleukin-6：the icelandic sleep apnea cohort[J].Sleep，2012，35（7）：921-932.

[27] Freire A X，Kadaria D，Avecillas J F，et al.Obstructive sleep apnea and immunity：relationship of lymphocyte count and apnea hypopnea index[J].Southern Medical Journal，2010，103（8）：771-774.

[28]林群英，吳良寧，周敬，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者超敏血清C反應蛋白和T淋巴細胞亞群水平的變化及臨床意義[J].復旦學報（醫學版），2016，43（1）：54-58.

[29]張會芳.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者T淋巴細胞CD69表達的臨床意義[J].中國醫刊，2017，52（4）：43-46.

[30]劉建強，席素雅，李秀武，等.呼吸衰竭患者外周血T淋巴細胞亞群的相關研究[J].河北醫藥，2010，32（9）：1092-1093.

[31]劉秋平，劉穎，周偉，等.PCT及T淋巴細胞亞群在老年衛生保健相關性肺炎并發呼吸衰竭中的診斷價值[J].陜西醫學雜志，2015，10（5）：550-551.

[32]陳越芬，劉倩，練映霞.腸內營養支持對老年呼吸衰竭患者營養狀態和免疫球蛋白及T細胞亞群的影響[J].內科，2017，12（2）：164-167.