達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床研究

張湘蘭　黃遠穎　司徒健瑜　王良妥　許秋桂

【摘要】 目的：探討達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）的臨床效果。方法：選取本院自2017年1月-2018年1月收治的成人ITP患者共56例，隨機分為對照組和試驗組，各28例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組使用小劑量利妥昔單抗進行治療，試驗組使用達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗進行治療。比較兩組PLT、治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療起效時間與復(fù)發(fā)率。結(jié)果：治療前，兩組PLT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;試驗組治療1、3個月后的PLT均高于對照組（P<0.05）;試驗組治療總有效（OR）率（67.9%）明顯高于對照組（42.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組治療起效時間優(yōu)于對照組（P<0.05），試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：對成人原發(fā)免疫性血小板減少癥，應(yīng)用達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗共同治療，臨床療效更佳，患者血小板計數(shù)有明顯提升，聯(lián)合用藥同樣具有較好的安全性，且復(fù)發(fā)率低于單純用藥，值得臨床應(yīng)用推廣。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性免疫性血小板減少癥; 達那唑; 小劑量利妥昔單抗; 臨床療效

Clinical Study of Danazol Combined with Low Dose Rituximab in the Treatment of Primary Immune Thrombocytopenia in Adults/ZHANG Xianglan，HUANG Yuanying，SITU Jianyu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（19）：-156

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Danazol combined with low dose Rituximab in the treatment of adult primary immune thrombocytopenia.Method：A total of 56 adult ITP patients admitted to our hospital from January 2017 to January 2018 were randomly divided into control and experimental group.On the basis of conventional treatment，the control group was treated with low dose Rituximab，the experimental group was treated with Danazol combined with low dose Rituximab.PLT，total effective rate，incidence of adverse reactions，onset time and recurrence rate were compared between the two groups.Result：There was no statistically significant difference in PLT between the two groups before treatment（P>0.05）.The PLT of the experimental group after

1 and 3 months of treatment were higher than that of the control group（P<0.05）.The total effective（OR）rate of the experimental group（67.9%）was significantly higher than that of the control group（42.9%），the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.The treatment onset time of the experimental group was better than that of the control group（P<0.05），and the recurrence rate of the experimental group was lower than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：For adult primary immune thrombocytopenia，the application of Danazol combined with low dose Rituximab，the clinical effect is better，the patients platelet count has been significantly increased，combined medication also has a better safety，and the recurrence rate is lower than the simple drug，worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Primary immune thrombocytopenia; Danazol; Low dose rituximab; Clinical efficacy

First-authors address：Yangjiang Peoples Hospital，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.19.040

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是比較多見的出血性疾病，臨床中又叫作特發(fā)性血小板減少性紫癜[1]。ITP是由于血小板生成不良或血小板因抗體破壞嚴(yán)重造成大量減少導(dǎo)致。ITP主要臨床表現(xiàn)多為黏膜出血、皮膚出血、血小板減少，某些患者還會出現(xiàn)內(nèi)臟出血等情況，甚至有極少數(shù)患者發(fā)生顱內(nèi)出血，對自身的生命安全造成巨大威脅[2]。ITP病程多為慢性病程，其發(fā)病率約在萬分之一，成年人為主要發(fā)病群體，比重高達50%以上，成年人發(fā)病群體中又有高達25%的患者對常規(guī)治療免疫。對成年人ITP患者使用靜脈輸注丙種球蛋白及腎上腺糖皮質(zhì)激素作為主要的一線治療方案[3]。二線治療方案則是以長春新堿、TPO受體（TPOR）激動劑、血小板生成素（TPO）、利妥昔單抗、達那唑、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、脾切除術(shù)為主[4]。達那唑價格低廉，因臨床中對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺失，故選擇個體化治療，并且在使用中多與其他藥物聯(lián)合用藥。臨床中應(yīng)用利妥昔單抗，患者病情緩解的持續(xù)時間較長，但藥物發(fā)揮的藥效較慢。本次研究對成人原發(fā)免疫血小板減少癥應(yīng)用達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗進行治療，探討并分析聯(lián)合用藥的臨床效果及血小板變化情況，為二線治療方案的研究提供一定程度的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2017年1月-2018年

1月收治的成人ITP患者共56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為ITP;年齡45～60歲;切除脾臟術(shù)后復(fù)發(fā)或切除無效，或拒絕切除脾臟;激素治療無效;依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<45歲者;妊娠及哺乳期婦女;患有精神類疾病者;合并嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病者;有乙肝、丙肝病毒者;人類免疫缺陷病毒感染者。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各

28例。所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均接受常規(guī)治療，治療包含止血、避免外傷、控制感染、休息等對癥治療[5]。對照組使用小劑量利妥昔單抗進行治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入使用小劑量的利妥昔單抗（生產(chǎn)廠家：羅氏診斷有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080053，規(guī)格：100 mL）。用法與劑量：1次/周，100 mg/次，連續(xù)用藥4個月[6-7]。試驗組使用達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗進行治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服達那唑（生產(chǎn)廠家：秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020033，規(guī)格：0.1 g），3次/d，200 mg/次。利妥昔單抗1次/周，100 mg/次，連續(xù)用藥4個月[8-9]。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察并比較兩組治療前后的血小板計數(shù)（PLT）。于患者開始治療后，每周一次血細胞分析，并做好記錄。觀察并比較兩組治療4個月的臨床療效。完全反應(yīng)（CR）：基本無出血癥，且PLT>100×109/L;有效（R）：基本無出血癥，PLT>30×109/L，且與基礎(chǔ)PLT相比，治療后PLT提升≥2倍;無效（NR）：患者仍有出血癥，PLT小于30×109/L，且與基礎(chǔ)PLT相比，治療后PLT提升<2倍[10]。總有效（OR）=CR+R。觀察并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括蕁麻疹、發(fā)熱頭痛、肝臟損害、呼吸道感染。觀察并比較兩組治療6個月療效及復(fù)發(fā)率等情況。復(fù)發(fā)為治療有效后，患者出現(xiàn)出血癥狀，PLT下降30×109/L以下[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組28例，男10例，女18例;年齡46～58歲，平均（52.3±3.8）歲;無出血癥者4例，有出血癥者24例;出血部位：

4例內(nèi)臟出血，20例皮膚黏膜出血。試驗組28例，男9例，女19例;年齡45～60歲，平均（52.5±3.6）歲;無出血癥者5例，有出血癥者23例;出血部位：4例內(nèi)臟出血，19例皮膚黏膜出血;兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血小板計數(shù)比較 治療前，兩組PLT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），試驗組治療1、3個月后的PLT均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療4個月臨床療效比較 試驗組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=10.338，P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組治療6個月療效及復(fù)發(fā)率比較 隨訪至6個月，對照組CR為4例，R為10例，OR率為50.0%（14/28）;試驗組CR為10例，R為12例，OR率為78.6%（22/28），試驗組OR率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024）。對照組復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率35.7%（5/14），研究組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率9.1%（2/22），研究組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031）。

3 討論

ITP臨床一線治療中，常用藥物多為丙種免疫球蛋白及糖皮質(zhì)激素等，若一線治療效果不佳或患者不滿意時，通常會使用切除脾臟等二線治療方法[12]。若患者拒絕切除脾臟或是自身有手術(shù)禁忌證或切除脾臟后復(fù)發(fā)、無效，在治療中，還是以降低患者出血危險為主。二線治療中常用藥物多為長春堿類、硫唑嘌呤、達那唑等，這些藥物對ITP患者的治療有效率在35%左右。近幾年，伴隨醫(yī)學(xué)水平的不斷進步，臨床對ITP的研究更加深入，TPO受體（TPOR）激動劑、重組人血小板生成素（rhTPO）、利妥昔單抗等新型二線治療藥物逐漸運用到臨床治療中，臨床治療有效率也得到明顯提升[13]。但是，新型二線治療藥物價格往往較高，大部分ITP患者的經(jīng)濟能力欠佳，或是無法長期使用，使得患者無法獲得理想的療效。

最新臨床研究提示，原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)生機制是因血小板被嚴(yán)重?fù)p壞，巨核細胞質(zhì)量和數(shù)量產(chǎn)生異常，降低生成血小板[14]。其發(fā)病關(guān)鍵在于活化B細胞產(chǎn)生的自身抗體PAIg，該自身抗體主要針對巨核細胞和血小板。利妥昔單抗屬于人鼠嵌合抗體，其抗CD20與FC受體相結(jié)合，能夠起到對抗體依賴細胞毒和補體依賴細胞毒的傳遞作用，對患者體內(nèi)的B淋巴細胞產(chǎn)生清除作用，從而抑制生成自身抗體，達到降低對巨核細胞和血小板的損壞[15]。利妥昔單抗作為新的二線治療藥物，治療中給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的靜脈滴注，但有相關(guān)研究顯示，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，治療1周，患者的外周血檢測顯示，CD20+細胞基本消失，同時利妥昔單抗價格昂貴，有較強的抑制免疫作用，并發(fā)癥如真菌感染等發(fā)生率較高，對臨床應(yīng)用產(chǎn)生巨大的影響[16]。某項研究中，對成人ITP患者使用小劑量的利妥昔單抗進行治療，患者臨床治療總有效率為45%[17]。本次研究中，對照組臨床總有效率為42.9%，與標(biāo)準(zhǔn)劑量療效基本一致，與報道中的療效也基本吻合。此外，臨床應(yīng)用中，利妥昔單抗受到限制的另一個因素就是藥物起效較慢，一般患者用藥后最快5周，最慢4個月才能發(fā)揮藥效，藥物起效前患者仍然存在出血的高風(fēng)險。因此積極探索其他藥物與小劑量利妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用，選用與利妥昔單抗作用機制互補、起效較快的藥物聯(lián)合應(yīng)用，已達到患者持續(xù)反應(yīng)率、對血小板計數(shù)能夠快速提升的目的。

目前尚不明確ITP的發(fā)病機制，以往臨床研究報道中，女性患者占比較高，且女性在育齡期時的發(fā)病率最高，分析女性患者占比加大的原因得出，ITP的發(fā)病可能與患者體內(nèi)雌激素有關(guān)聯(lián)，可能是患者機體內(nèi)的雌激素加大脾臟對血小板的破壞、吞噬[18]。達那唑是一種蛋白合成集，具有弱雄激素作用，在免疫調(diào)節(jié)機制的作用下，可以對單核巨噬細胞Fc受體表達產(chǎn)生抑制作用，從而調(diào)節(jié)免疫細胞的比例和數(shù)量，降低生成抗體，達到對ITP的治療[19]。某項相關(guān)研究報道提示，33例成人ITP患者在接受達那唑治療后，臨床總有效率為72%，同時報道中對相關(guān)因素進行分析，表明與年輕患者相比，達那唑治療老年患者的效果更好[20]。國內(nèi)諸多醫(yī)學(xué)工作者認(rèn)為，對免疫抑制作用中，達那唑的產(chǎn)生的抑制作用較弱，且尚不明確抑制機制，因此，不主張對ITP患者單獨使用達那唑進行治療，臨床治療中，達那唑通常會與其他免疫抑制劑或是糖皮質(zhì)激素一起聯(lián)合治療，其臨床總有效率也不相同。本次研究結(jié)果顯示，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加入達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗進行治療，患者的治療總有效率高達67.9%，其總有效率明顯高于對照組（P<0.05），且聯(lián)合用藥顯著有效提升患者的血小板計數(shù)，兩組均出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng)，且發(fā)生率均較低，其中發(fā)熱頭痛與呼吸道感染，考慮可能與利妥昔單抗有關(guān)，肝臟損害考慮可能與達那唑有關(guān)，后續(xù)對發(fā)生不良反應(yīng)的患者實施營養(yǎng)神經(jīng)、護肝等處理，患者的不良反應(yīng)均得到明顯改善，未發(fā)生中途退出研究情況。

綜上所述，對成人原發(fā)免疫性血小板減少癥，應(yīng)用達那唑聯(lián)合小劑量利妥昔單抗共同治療，近期臨床效果更佳，患者血小板計數(shù)有明顯提升，聯(lián)合用藥同樣具有較好的安全性，且復(fù)發(fā)率低于單純用藥，值得臨床應(yīng)用推廣。

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