中藥對(duì)腦缺血后Nogo-A、NgR、Rho-A 影響的研究概況

趙蕾　陶雪　顧力華

【摘 要】 導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的重要原因是缺血引起的腦損傷。使損傷神經(jīng)再生成為患者神經(jīng)功能是否能恢復(fù)或改善的核心問(wèn)題。中藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)對(duì)腦缺血后產(chǎn)生保護(hù)作用。軸突生長(zhǎng)抑制因子-A（neurite outgrowth inhibitor，Nogo-A）、Nogo-66受體（NgR）、Rho-A通過(guò)中藥作用，對(duì)于神經(jīng)損傷后的恢復(fù)治療有一定的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】 中藥;腦缺血;Nogo-A;NgR;RhoA

【中圖分類號(hào)】R743.31 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）10-0049-04

Effects of Chinese Herbology on Nogo-A， NgR and Rho-A after Cerebral Ischemia

ZHAO Lei1 TAO Xue1 GU Li hua2*

1.Rehabilitation college of acupuncture and massage， yunnan university of Chinese medicine，KunMing 650500，China;2.The third affiliated hospital of yunnan university of Chinese medicine，KunMing? 650011，China

Abstract：In recent years， the incidence of cerebral apoplexy has increased significantly. It has the characteristics of high fatality rate， high disability rate and high recurrence rate. However， the major cause of impairment of the central nervous system is brain damage caused by ischemia. How to make the injured nerve regeneration become the core problem of whether the nerve function can be restored or improved. Traditional Chinese medicine has protective effects on cerebral ischemia through multiple pathways and multiple targets. Nogo-A， NgR， Rho-A through the role of traditional Chinese medicine， for the recovery of nerve injury after treatment has a unique advantage.

Key words：Chinese Herbology;Cerebral Ischemia;Nogo-A;NgR;RhoA

缺血性腦血管病統(tǒng)稱腦缺血，是由于供應(yīng)大腦血液血管的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變或是完全（部分）閉塞所致腦組織變性、壞死而引起的一系列癥狀和體征 [1]，約占全部腦血管疾病的70%[2]。腦缺血是缺血性腦卒中最主要的形式，是引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因。腦梗死神經(jīng)再生受多種因素的調(diào)節(jié)，包括：神經(jīng)生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子、膠質(zhì)瘢痕等。目前尚無(wú)修復(fù)性治療缺血性腦疾病的方法，功能恢復(fù)非常有限，許多患者會(huì)遺留有大腦某些功能的永久性損害[3]。研究表明缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)與神經(jīng)再生存在聯(lián)系[4]，而神經(jīng)再生受諸多因素的影響，其中Nogo-A，NgR，RhoA對(duì)神經(jīng)再生起著抑制作用，使得新生的神經(jīng)元難以替代壞死的神經(jīng)元。然而中藥可以誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有利的微環(huán)境促進(jìn)神經(jīng)再生[5]，抑制Nogo-A的釋放，抑制Nogo-A和其受體（NgR）及Rho-A的表達(dá)，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。

1 Nogo-A、NgR、RhoA對(duì)神經(jīng)再生的影響

腦缺血損傷后對(duì)神經(jīng)再生起抑制作用的主要因素有軸突再生抑制因子，如勿動(dòng)蛋白（Nogo-A）、髓鞘相關(guān)糖蛋白（Myelin-associated glycoprotein，MAG）和少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白（Oligodendrocyte-Myelin），由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)Nogo受體和配對(duì)免疫球蛋白樣受體B共同的神經(jīng)受體激活鳥(niǎo)苷三磷酸酶（gua nosine triphosphatase，GTPase），使神經(jīng)元胞內(nèi)骨架調(diào)節(jié)因子Rho-A活性增加通過(guò)傳遞活化信號(hào)，激活下游重要的靶效應(yīng)分子Rho激酶，導(dǎo)致神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)錐（growth cone）崩解，抑制軸突再生[6]，而導(dǎo)致神經(jīng)不能再生。

研究表明，Nogo蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中具有抑制神經(jīng)生長(zhǎng)活性的物質(zhì)[7]，是一種能抑制中樞神經(jīng)受損后再生的基因;是一種已經(jīng)被證實(shí)的髓鞘相關(guān)抑制因子。中樞神經(jīng)損傷后Nogo釋放增加、表達(dá)增強(qiáng)，啟動(dòng)神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[8]。由于啟動(dòng)子和剪切方式不同，Nogo編碼種蛋白質(zhì)為Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C。然而Nogo-A是目前發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維再生抑制物質(zhì)最為強(qiáng)烈的，可抑制損傷神經(jīng)生長(zhǎng)，特別是再生神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)距離[9]。腦缺血后，Nogo-A和NgR的表達(dá)均增加[10-11]。由于Nogo-A和其受體（NgR）及Rho-A等抑制作用，從而使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和軸突的再生重塑能力受到限制[12]。然而通過(guò)對(duì)Nogo-A和NgR的抑制，腦神經(jīng)功能可得到一定程度的修復(fù)[13-14]。

2 中藥對(duì)Nogo-A、NgR、Rho-A影響

腦梗死引起的中樞神經(jīng)損傷是神經(jīng)功能康復(fù)的難點(diǎn)之一[15]。研究表明[16]，調(diào)控Nogo-A及其受體NgR可影響腦缺血的發(fā)展和結(jié)果。中藥治療缺血性腦中風(fēng)歷史悠久，且有豐富的經(jīng)驗(yàn)和其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì);是通過(guò)藥劑的相輔相成作用，一種多因素復(fù)合的治療，為再生神經(jīng)提供更多、更合理的比例、更趨近神經(jīng)生理需求的物質(zhì)和因子，通過(guò)改善神經(jīng)再生的微環(huán)境，進(jìn)而有效提高神經(jīng)修復(fù)效果[17]。

2.1 單味中藥

2.1.1 生地 生地通經(jīng)脈，補(bǔ)虛弱，強(qiáng)腳膝，潤(rùn)肌膚，且能活血化瘀。宋氏等[18]采用生地免煎顆粒溶液灌胃后，發(fā)現(xiàn)MCAO大鼠腦內(nèi)Nogo-A和mRNA 的表達(dá)有所下調(diào)，單味生地有利于缺血性腦損傷后的神經(jīng)再生。

2.1.2 天麻 天麻素在臨床上治療椎—基底動(dòng)脈供血不足，能擴(kuò)張腦血管、提高腦細(xì)胞抗缺氧能力、增加腦血流量、減少腦血管阻力引、保護(hù)神經(jīng)的作用。吳氏等[19]采用電針結(jié)合天麻素干預(yù)局灶性腦缺血大鼠，發(fā)現(xiàn)缺血灶周圍區(qū)額葉皮質(zhì)Nogo-A和NgR的表達(dá)降低，改善神經(jīng)功能。李氏等[20]發(fā)現(xiàn)電針結(jié)合天麻素對(duì)缺血側(cè)海馬CA3區(qū)BDNF的表達(dá)有上調(diào)作用，對(duì)Nogo-A的表達(dá)有下調(diào)作用，對(duì)腦缺血后有關(guān)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)可能起到良性的調(diào)節(jié)作用。

2.1.3 紅景天 紅景天苷是中藥紅景天的提取物，具有活血化瘀通絡(luò)的作用。賴氏等[21]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠降低MCAO模型大鼠神經(jīng)功能損傷，增加Nissl陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目，提高Neun的表達(dá)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，此作用是通過(guò)促進(jìn)抗凋亡因子 Bcl-2 及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 NGF、BDNF 的表達(dá)，下調(diào)軸突生長(zhǎng)抑制因子 Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)所實(shí)現(xiàn)，從而改善軸突生長(zhǎng)的微環(huán)境。

2.1.4 三七 三七總皂苷對(duì)全腦或者半腦缺血性腦損傷的保護(hù)作用;對(duì)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)作用;對(duì)腦血流量的改善情況;對(duì)突觸或者血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ca2+濃度的影響;對(duì)興奮性氨基酸和特異性受體;對(duì)抗血小板聚集改善血小板功能等作用[22]。劉氏等[23]研究提示三七總皂苷對(duì)腦梗死后大鼠海馬CA1Nogo-A/NgR1/接頭蛋白（Rho-A）信號(hào)通路的上下游均有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)腦梗死損傷后海馬神經(jīng)功能重塑。張氏[24]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可以降低缺糖缺氧/再灌注受損細(xì)胞中NgR1 mRNA和蛋白的表達(dá)，并可能對(duì)NgR1下游RhoA和ROCA2的表達(dá)起到調(diào)控作用，促進(jìn)了神經(jīng)元軸突的再生和修復(fù)。王氏[25]在腦梗死后不同恢復(fù)時(shí)點(diǎn)口服三七三醇皂苷可下調(diào)Nogo-A蛋白、Nogo-A mRNA和NgRmRNA的表達(dá);可以促進(jìn)突觸結(jié)構(gòu)的恢復(fù)即突觸的重塑、重建以及腦缺血后缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)。三七總皂苷以保護(hù)梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞，下調(diào)梗死周邊區(qū)Nogo-A的表達(dá)。改善了缺血性損傷后大腦皮層梗死周圍區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，激發(fā)了梗死后軸突的再生和突觸的重塑[26]。

2.2 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方在治療缺血性中風(fēng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是在中醫(yī)整體觀及辨證論治的基礎(chǔ)上，按照中醫(yī)“君、臣、佐、使”的立法原則，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，具有“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)[27]。

張氏等[28]應(yīng)用中藥髓復(fù)康干預(yù)MCAO大鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制腦缺血損傷區(qū)勿動(dòng)蛋白（No Go-A）的表達(dá)，從而改善腦缺血損傷區(qū)軸突再生微環(huán)境，可能是其促進(jìn)腦缺血損傷后軸突再生的機(jī)制之一。江氏等[29]觀察補(bǔ)腎生髓方和益氣活血方對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后缺血半暗帶Nogo-A、OMgp、MAG表達(dá)的影響。益氣活血方與補(bǔ)腎生髓方均可促進(jìn)大鼠腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)，然而其作用機(jī)制可能與下調(diào)Nogo-A、OMgp、MAG的表達(dá)有關(guān)，研究表明在腦缺血再灌注早期，益氣活血方優(yōu)于補(bǔ)腎生髓方，后期益氣活血方不比補(bǔ)腎生髓方有優(yōu)勢(shì)。陸氏等[30]進(jìn)一步運(yùn)用蛋白印跡分析法（Western blot） 檢測(cè)候氏黑散對(duì)腦缺血大鼠Nogo-A、NgR及RhoA、Rock2蛋白表達(dá)的變化。發(fā)現(xiàn)候氏黑散通過(guò)風(fēng)藥補(bǔ)藥聯(lián)合用藥可明顯下調(diào)內(nèi)源性因子Rho-A、Rock-2的蛋白表達(dá)，從而抑制Rho-A、Rock-2信號(hào)通路的傳導(dǎo)，有助于神經(jīng)纖維的修復(fù)和再生。周氏等[31]運(yùn)用復(fù)健片對(duì)腦梗死模型運(yùn)動(dòng)功能及腦組織酪氨酸受體激酶B（trk-B）和勿動(dòng)蛋白A（Nogo-A）表達(dá)影響，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)健片可顯著增強(qiáng)trk-B并抑制Nogo-A的表達(dá)，從而改善神經(jīng)再生微環(huán)境，促進(jìn)腦梗死大鼠運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。

3 小結(jié)

綜上所述，中藥方劑治療疾病往往是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)起作用，發(fā)揮“多米諾骨牌”治療效應(yīng)，均符合腦梗死發(fā)病的病理機(jī)制[32]。中藥通過(guò)對(duì)Nogo-A、NgR、Rho-A的調(diào)節(jié)，成為促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)藥物研發(fā)的方向。但中藥治療缺血性腦損傷后神經(jīng)再生多數(shù)是從單方面來(lái)論治，而腦梗死后神經(jīng)再生是受多因素影響，僅僅從單方面進(jìn)行探究，臨床療效是否會(huì)有所局限？中藥種類眾多、成分復(fù)雜，在治療神經(jīng)再生方面蘊(yùn)含著無(wú)限的可能。從多方探究中藥對(duì)神經(jīng)再生的影響，或許會(huì)有進(jìn)一步的發(fā)展。

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