CT影像組學在孤立性肺結節中的研究進展

林天武　吳佩琪

【摘要】 隨著計算機斷層掃描在肺癌篩查中的廣泛應用，孤立性肺結節的發現率較以往顯著上升，但其良惡性鑒別和侵襲性評估等仍是近年來胸部影像學研究的熱點及難點。影像組學可以從醫學影像圖像中高通量地提取并分析大量高級且定量的影像學特征，對疾病的良惡性定性診斷、分期、預后預測、療效評價等具有重要價值。本文介紹了孤立性肺結節的傳統CT特征和影像組學基本流程，并對影像組學在孤立性肺結節的良惡性鑒別、侵襲性評估等方面的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 計算機斷層掃描; 影像組學; 孤立性肺結節; 人工智能

Advances of Radiomics Research Based on Computed Tomography in Solitary Pulmonary Nodules/LIN Tianwu，WU Peiqi.//Medical Innovation of China，2019，16（21）：-172

【Abstract】 With the wide application of computed tomography（CT）in lung cancer screening，the discovery rate of solitary pulmonary nodules is significantly higher than before，but its benign and malignant identification and invasiveness evaluation are still hot and difficult topic in chest imaging research in recent years.Radiomics can extract and analyze a large number of high-level and quantitative imaging features from medical image images，which is of great value for qualitative diagnosis，staging，prognosis prediction and therapeutic evaluation of diseases.This article introduces the traditional CT features of solitary pulmonary nodules and the basic flow of radiomics，then reviews the research progress of radiomics in the benign and malignant identification and invasiveness evaluation of solitary pulmonary nodules.

【Key words】 Computed tomography; Radiomics; Solitary pulmonary nodules; Artificial intelligence

First-authors address：Shenzhen Seventh Peoples Hospital，Shenzhen 518081，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.21.043

隨著計算機斷層掃描（computed tomography，CT），尤其是低劑量CT在肺癌篩查中的廣泛應用，孤立性肺結節（solitary pulmonary nodules，SPN）的發現率較以往顯著上升[1]，通過基于CT的影像組學技術對孤立性肺結節進行診斷和評估已成為國內外研究的熱點。影像組學（radiomics）是指從醫學影像圖像中高通量地提取并分析大量高級且定量的影像學特征，對疾病的良惡性定性診斷、分期、預后預測、療效評價等具有重要價值[2]。本文基于CT的影像組學在孤立性肺結節中的研究進展進行綜述。

1 孤立性肺結節的定義及其影像檢查方法

根據Fleischner學會的定義[3]，孤立性肺結節是指X線片或CT片上肺實質內單發、圓形或類圓形、邊界清晰或不清晰、直徑≤3 cm的不透明病灶，不伴有肺不張、衛星病灶、肺門或縱隔淋巴結腫大及胸腔積液。SPN的病理類型主要包括肺部腫瘤性病變（惡性腫瘤、良性腫瘤）、感染性病變、非感染性病變、先天性疾病等。目前SPN的影像學診斷方法包括數字X線攝影、計算機斷層掃描、正電子發射計算機斷層掃描和磁共振成像等，其中應用最廣泛的影像學檢查是CT。CT平掃成像，尤其是高分辨率薄層掃描（層厚≤2 mm）和靶掃描等方法，對SPN的細微結構顯示具有其他影像學檢查無可比擬的優勢，顯著提高了發現SPN的敏感性，其顯示病灶征象的良好能力也提高了SPN診斷的特異性。CT三維重建技術有利于顯示病灶與支氣管樹、血管、胸膜等的關系，并能更準確評估病灶的三維體積大小。雙能量CT在降低患者輻射劑量的同時，還可定量評價SPN內的鈣質含量，提高了鈣化檢出率，有助于肺孤立性結節的良惡性性鑒別診斷。

2 孤立性肺結節的傳統CT特征

SPN的傳統CT特征主要是指經過長期臨床實踐和經驗總結的、憑肉眼可提取和確定的一些特征，如SPN的生長部位、大小及其倍增時間、內部特征、邊緣特征和周圍征象等，這些特征有助于評估結節的良惡性。

2.1 生長部位 不同病理類型的肺孤立性結節在肺內的生長部位有一定差異，肺結核肉芽腫多發生于雙肺尖，周圍型肺癌多位于上葉、且右側較多，肺轉移瘤及部分良性病變如肉芽腫等好發于肺周圍及胸膜下，因此生長部位有助于判斷結節的病理性質。

2.2 大小及其倍增時間 SPN的大小是肺部影像報告和數據系統對其惡性程度評估的主要依據之一，結節的直徑、周長和體積與結節的惡性概率之間有顯著的相關性，并且是良惡性判斷的獨立危險因素[4]。既往大部分研究以二維CT測量所得結節的直徑作為結節大小的標準，由于結節的形態有時并不完全呈球形，因此單純以二維直徑代表結節大小有時欠準確[3]，隨著計算機輔助檢測技術和自動分割、識別技術的發展，對肺結節實現自動化的三維容積測量正逐步應用到臨床實踐，將更準確地判別SPN的大小[1]。

SPN的倍增時間是指結節體積增長1倍（即直徑增長約26%）所需的時間，主要反映病灶的生長速率。倍增時間是判斷SPN良惡性的一個重要指標，惡性結節的倍增時間通常在20～400 d，良性結節的倍增時間一般大于400 d，炎性結節往往倍增時間少于20 d，并且短期抗感染治療后結節可縮小甚至消失[5]。目前一般假設結節為球形并以最大層面上測量的直徑作為計算倍增時間的依據，但由于惡性腫瘤常不規則生長，因此測量體積倍增時間能更準確地反映結節增大的程度并計算更準確的結節倍增

時間。

2.3 內部特征 根據結節的密度，可將SPN分為實性結節、磨玻璃結節和部分實性結節三種類型，其中磨玻璃結節還可進一步細分為純磨玻璃結節和混合磨玻璃結節。磨玻璃結節是指肺內的局灶性密度增高影，但其密度又不足以掩蓋經過其內的支氣管血管束[6]。SPN內有時伴有鈣化、脂肪等密度。爆米花樣鈣化常提示錯構瘤，散在針尖樣鈣化或彌漫性不定形鈣化則更可能提示惡性腫瘤，中心型、層狀型鈣化常見于結核肉芽腫。伴有脂肪密度的邊緣光滑或分葉的SPN以錯構瘤最常見，但脂肪肉瘤等腫瘤轉移到肺的結節也可出現脂肪密度[4]。

此外，SPN還可出現空氣支氣管征、空泡征、空洞征等特殊征象。空氣支氣管征指充氣的支氣管穿過病灶內部或邊緣。空泡征是指由于腫瘤局部壞死少量排出或瘢痕收縮，腫瘤內殘留的微細支氣管或肺泡呈小泡狀肺氣腫樣改變，直徑<5 mm，該征象對于肺癌的早期診斷具有重要的提示意義，24%～48%的惡性SPN中出現空泡征。空洞征即高密度的病灶中出現氣體樣低密度區，直徑>5 mm，厚壁、內壁不整和伴有壁結節的空洞提示結節惡性的可能性大[3]。

2.4 邊緣特征 SPN的邊緣特征主要包括分葉征、毛刺征和棘突征。分葉征是指病灶邊緣凹凸不平，常有兩個及以上的切跡，惡性結節常出現深分葉，約25%良性結節可出現淺分葉，大部分良性結節無分葉。毛刺征是指結節邊緣向周圍肺實質延伸的、粗細相對均勻的、不與胸膜相連的放射狀無分支的細短線條影，惡性結節毛刺征的發生率顯著高于良性結節，但部分良性結節也可出現毛刺。棘突征是指病灶邊緣一個或多個棘狀或尖角樣突起，基部寬度3 mm以上、長度為基部寬度的2倍以上，是介于分葉征和毛刺征之間的一種征象，據文獻[3]報道，棘突征在惡性結節中的發生率顯著高于良性結節，是鑒別SPN良惡性的重要征象。

2.5 周圍征象 SPN周圍結構可出現血管集束征、胸膜凹陷征等征象，常常提示惡性可能[3]。血管集束征是指病灶周圍血管受牽拉向病灶方向聚攏，或直接與病灶相連。胸膜凹陷征是指SPN與鄰近胸膜粘連、牽拉形成的線狀或幕狀高密度影。

3 SPN與CT影像組學

3.1 影像組學及其發展 2012年，影像組學的概念由Lambin等[7]首先提出，即從放射影像的圖像中高通量地提取大量的影像特征。影像組學應用大量的自動化數據特征化算法將感興趣區的影像數據轉化為具有高分辨率的可發掘的特征空間數據。Kumar等[8]進一步拓展了影像組學的定義：影像組學是指從計算機斷層、正電子發射斷層或磁共振等醫學影像圖像中高通量地提取并分析大量高級且定量的影像學特征。2017年Lambin等[9]再次提出，影像組學是一種高通量的圖像定量特征數據挖掘技術，應將影像組學提取的數據和患者的臨床信息、免疫組化信息及基因信息等數據結合起來，應用于臨床決策支持體系，以提高診斷、預后和預測的準確性，搭建起醫學影像與精準醫療之間的橋梁。

3.2 SPN的影像組學基本流程 對于SPN，影像組學首先將醫學影像圖像轉化為可采集的、擁有高保真度和高通量的數據，并進行數據挖掘，再將影像學特征與病理、基因等特征相聯系，用于構建肺結節良惡性預測模型，其基本流程主要包括醫學影像采集、圖像分割、特征提取與篩選、模型與分類器的構建和數據庫的建立等5個步驟[7-8]。

3.2.1 醫學影像采集 圖像采集與重建是影像組學工作的基礎，由于不同機構之間使用的掃描儀不同、針對不同類型疾病的檢查采取的掃描方案也有差異，導致采集到的圖像參數有很大差異。目前，眾多影像設備中，CT獲得的圖像是最為直接且最容易進行比對的圖像數據，因此也成為目前影像組學研究中最常采用的圖像。

3.2.2 圖像分割 圖像分割是指將圖像分成若干個具有特定性質的區域，并提取感興趣區的過程。圖像分割技術包括人工手動分割、半自動分割和自動分割。人工分割的精度高，但可重復性低、耗時、效率低。半自動分割的分割速度與人工分割相比明顯提高，但該法在自動識別邊界時的誤差高于手動分割。自動分割可重復性高、效率也是三種方法中最高的，但目前尚處于研究階段。圖像分割算法包括基于閾值的分割方法、基于邊緣的分割方法和基于區域的分割方法等三大類，不同的算法各有其優缺點[2]。

3.2.3 特征提取與篩選 影像組學不僅可以提取可視化的特征，如孤立性肺結節的傳統CT特征（生長部位、大小、內部特征、邊緣特征、周圍征象），還可進一步提取不可視特征，包括形態特征（如周長、面積、體積等）、強度特征（如平均強度、強度方差等）和紋理特征（如Tamura紋理特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征等）等[10]，這些不可視特征可定量描述病變的異質性，但其提取需要特定的軟件處理，并可得到大數據量的特征，需要對所得的特征進行篩選，選取合適的特征進行下一步處理，才能挖掘這些特征所具有的真正臨床價值。

3.2.4 模型/分類器的構建 一般來說，影像組學特征數據分為實驗數據和驗證數據兩部分。使用機器學習、高等統計學方法等對實驗數據進行深度挖掘，可以建立臨床反應的診斷或預測模型，驗證數據則被用來驗證模型的準確性，最終選取高精度模型。目前可應用的模型既包括經典的Logistic回歸模型，也包括人工智能新模型，如人工神經網絡、隨機森林、支持向量機、聚類分析、卷積神經網絡、循環神經網絡、深度神經網絡等模型，不同的建模方法各有其優缺點，因此Lambin等[9]提出了對影像組學質量進行評分的標準，提高了模型的實用性。

3.2.5 數據庫的建立 利用計算機技術建立高度結構化、便于開發利用的醫學資源數據庫，對全人類的健康與發展具有極為重要的意義。美國國立衛生研究院（NIH）和國家癌癥研究院（NCI）通過與多個國家醫療機構合作，建立了標準化臨床影像數據庫，例如肺部影像數據庫聯盟（LIDC/IDRI），是由經驗豐富的放射科醫生診斷出有肺結節的影像，并將這些影像建立成肺結節影像數據庫。擁有充足、高質量的特征數據的影像組學數據庫的建立，為科學家們利用大數據分析方法，結合影像組學對疾病的影像診斷、療效評價以及預后評估等打下了堅實基礎。

3.3 CT影像組學在SPN方面的研究進展 SPN的傳統CT特征（如生長部位、大小、形態特征等）有助于鑒別其良惡性，但由于良惡性病變其傳統CT影像學征象存在許多交叉，同病異征、異病同征的現象時有發生，放射診斷醫師對各種征象的分析采用不同思路，因而診斷結果往往依賴于放射診斷醫師的主觀經驗。SPN的CT影像組學研究不僅納入了一些傳統CT特征，并且提取了大量不可視的CT特征，又采用了深度學習等高級統計學方法，在SPN的良惡性鑒別及有無侵襲性鑒別上取得了明顯進展，具有較為顯著的優勢。

3.3.1 SPN良惡性鑒別CT影像組學研究 Yang等[11]對302名肺部發現分葉狀或毛刺樣SPN的患者進行回顧性分析，對SPN進行CT影像組學特征提取，采用Logistic回歸模型進行影像組學特征篩選并建立模型，結果發現，單純憑醫師主觀經驗判斷，16.7%的肺腺癌術前被誤診為肉芽腫結節，而24.7%的肉芽腫結節術前被誤診為肺腺癌，而CT影像組學特征結合患者臨床危險因子建立的模型進行結節良惡性鑒別診斷的AUC分別達0.935（訓練組）、0.817（驗證組），準確性優于醫師主觀經驗判斷，提示CT影像組學特征結合患者臨床危險因子在具有分葉或毛刺特征的SPN良惡性鑒別中具有很大價值。Choi等[12]提取了肺部圖像數據庫聯盟（LIDC/IDRI）中72例肺結節患者的CT圖像，并從每個肺結節中提取130個CT影像組學特征，采用分層聚類方法初步篩選影像組學特征，并利用支持向量機（SVM）分類器與最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）相結合來構建預測模型，結果發現該模型的準確率達84.6%，比美國放射學會肺CT篩查報告和數據系統（Lung-RADS）所使用的四種特征（大小，類型，鈣化和毛刺）模型高出12.4%，表明CT影像組學在預測肺結節良惡性方面具有非常好的應用前景。Yang等[11]采用Logistic回歸模型，對302例肺結節患者的CT影像組學特征進行建模，結果顯示訓練組中CT影像組學特征預測肺結節良惡性的AUC達0.935，準確性與放射診斷專家的判斷結果相當。Paul等[13]應用卷積神經網絡模型，對498例肺結節患者CT影像組學特征進行建模，結果顯示該肺結節的良惡性分類模型的AUC達0.96，準確性達89.5%，準確性顯著提升。Jiang等[14]提取了肺部圖像數據庫聯盟（LIDC/IDRI）中的

1 016例患者的5 385個有效3D結節，通過奇異值分解的方法提取肺結節CT影像組學特征集，采用K鄰近算法（KNN）、隨機森林和支持向量機（SVM）等三種分類器對肺結節的良惡性進行分類，準確率分別為77.29%、80.07%和84.21%，進一步采用卷積神經網絡（CNN）評估肺結節的惡性程度時，靈敏度，特異性和曲線下面積（AUC）分別達到86.0%、88.5%和0.913。Wang等[15]提取了肺部圖像數據庫聯盟（LIDC/IDRI）中的1 018例患者的肺結節CT影像組學特征，將采集的特征數據集分別放入半監督極端學習機、支持向量機、概率神經網絡和多層感知器四種分析模型，比較不同分析方法的性能，結果發現半監督極端學習機在訓練時間和測試精度方面優于其他三種模型，并且對肺結節良惡性的預測準確率更高。Causey等[16]提出了一個可預測肺結節良惡性的NoduleX系統，NoduleX是基于一種深度學習卷積神經網絡的系統，該研究提取了肺部圖像數據庫聯盟（LIDC/IDRI）中的

1 018例患者的肺結節CT影像組學特征，同時有四名有經驗的肺部CT放射診斷專家進行標注和評分，結果顯示，NoduleX高精度地實現了肺結節良惡性分類，最佳AUC達0.99。根據以上研究可以看出，CT影像組學研究在肺結節良惡性分類方面具有良好的應用前景，有利于早期肺癌的發現和鑒別診斷，對SPN的臨床診療可提供很大幫助。

3.3.2 SPN侵襲性CT影像組學研究 Li等[17]回顧性分析了110例肺磨玻璃結節患者的CT圖像，提取了直方圖特征等特征，采用Logistic回歸模型對原位癌、微浸潤腺癌和侵襲性腺癌等三種病理類型的肺結節進行預測，結果顯示結節最大直徑、直方圖上第100百分位數是預測肺結節組織學侵襲性的獨立預測因子，有利于指導肺結節患者的治療決策。Yagi等[18]對101例患者的115個孤立性肺結節（為純磨玻璃結節或混合磨玻璃結節）進行CT影像組學特征提取，分析原位癌組、微浸潤腺癌組和侵襲性腺癌組間特征的差異，結果發現，與侵襲性腺癌相比，原位癌和微浸潤腺癌的偏度、峰度和均勻性等特征參數值更高，而其他參數值則相對較低，多變量分析顯示，CT第90百分位數和熵是獨立預測因子，準確性較高，AUC達0.90。Mei等[19]對

1 177例磨玻璃肺結節患者的CT影像組學特征進行分析，比較了隨機森林、Logistic模型、支持向量機等不同分析模型的診斷效能，結果發現，隨機森林模型在預測磨玻璃結節良惡性和侵襲性時診斷效能高于其他模型，隨機森林模型預測肺結節良惡性的準確性、敏感性分別為95.1%和99.1%，預測肺結節侵襲性時準確度、敏感性分別為83.0%、80.7%，這可能與隨機森林可克服過擬合問題有關。Zhao等[20]對651個肺孤立性結節進行了研究，采用3D卷積神經網絡和多任務學習的深度學習系統，構建了3D結節分割掩模，并可以實現結節侵襲性的自動預測，該研究根據結節的病理類型，將患者分為非典型腺瘤性增生+原位腺癌、微浸潤腺癌組合侵襲性腺癌三組，結果發現，該研究提出的深度學習系統（63.3%）比放射科醫師（平均為54.4%）得到了更高的加權T1評分，提示深度學習方法提高了肺結節侵襲性分類的診斷效能，有助于改善肺癌患者的治療選擇，具有良好的應用前景。

4 展望

隨著CT在肺癌篩查中的廣泛應用，孤立性肺結節的發現率也顯著上升，放射診斷醫師的根據經驗對肺結節的傳統CT影像學征象進行分析并判斷結節的良惡性、侵襲性仍存在一定的困難，相對于傳統影像學特征，影像組學通過從CT圖像中高通量地提取并分析大量高級且定量的影像學特征，對肺結節的良惡性判斷、侵襲性評估等方面提供了更多有價值的信息，CT影像組學在肺結節的評估中具有廣闊的應用前景。這就要求放射診斷醫師加強交叉學科（如計算機專業知識）的學習，了解和掌握影像組學基本操作流程，加深對影像組學的理解。我們相信，隨著影像組學在肺結節方面研究的進一步深入，影像組學將為臨床實踐提供更精準的指導，在臨床和放射診斷中的地位也會更加重要。

參考文獻

[1]呂文暉，張龍江，盧光明.Fleischner協會關于CT影像上肺結節測量方法的指南解讀[J].國際醫學放射學雜志，2017，40（6）：699-704.

[2]吳佩琪，劉再毅，何蘭，等.影像組學與大數據結合的研究現狀[J].中華放射學雜志，2017，51（7）：554-558.

[3] Bueno J，Landeras L，Chung J H.Updated Fleischner Society Guidelines for Managing Incidental Pulmonary Nodules：Common Questions and Challenging Scenarios[J].Radiographics，2018，38（5）：1337-1350.

[4] MacMahon H，Naidich D P，Goo J M，et al.Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images：From the Fleischner Society 2017[EB/OL].Radiology，2017，284（1）：228-243.

[5] Li J，Xia T，Yang X，et al.Malignant solitary pulmonary nodules：assessment of mass growth rate and doubling time at follow-up CT[J].J Thorac Dis，2018，10（Suppl 7）：S797-S806.

[6]李西，范麗，肖湘生.肺部純磨玻璃結節的CT研究進展[J].國際醫學放射學雜志，2016，39（1）：31-34.

[7] Lambin P，Rios-Velazquez E，Leijenaar R，et al.Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis[J].Eur J Cancer，2012，48（4）：441-446.

[8] Kumar V，Gu Y，Basu S，et al.Radiomics：the process and the challenges[J].Magn Reson Imaging，2012，30（9）：1234-1248.

[9] Lambin P，Leijenaar R，Deist T M，et al.Radiomics：the bridge between medical imaging and personalized medicine[J].Nat Rev Clin Oncol，2017，14（12）：749-762.

[10]余燁，吳華偉.影像組學在肺癌中的應用進展[J].國際醫學放射學雜志，2018，41（6）：646-649.

[11] Yang X，He J，Wang J，et al.CT-based radiomics signature for differentiating solitary granulomatous nodules from solid lung adenocarcinoma[J].Lung Cancer，2018，125：109-114.

[12] Choi W，Oh J H，Riyahi S，et al.Radiomics analysis of pulmonary nodules in low-dose CT for early detection of lung cancer[J].Med Phys，2018，45（4）：1537-1549.

[13] Paul R，Hall L，Goldgof D，et al.Predicting Nodule Malignancy using a CNN Ensemble Approach[J].Proc Int Jt Conf Neural Netw，2018，2018.

[14] Jiang H Y，Ma H，Qian W，et al.A novel pixel value space statistics map of the pulmonary nodule for classification in computerized tomography images[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2017，2017：556-559.

[15] Wang Z，Xin J，Sun P，et al.Improved lung nodule diagnosis accuracy using lung CT images with uncertain class[J].Comput Methods Programs Biomed，2018，162：197-209.

[16] Causey J L，Zhang J，Ma S，et al.Highly accurate model for prediction of lung nodule malignancy with CT scans[J].Sci Rep，2018，8（1）：9286.

[17] Li Q，Fan L，Cao E T，et al.Quantitative CT analysis of pulmonary pure ground-glass nodule predicts histological invasiveness[J].Eur J Radiol，2017，89：67-71.

[18] Yagi T，Yamazaki M，Ohashi R，et al.HRCT texture analysis for pure or part-solid ground-glass nodules：distinguishability of adenocarcinoma in situ or minimally invasive adenocarcinoma from invasive adenocarcinoma[J].Jpn J Radiol，2018，36（2）：113-121.

[19] Mei X，Wang R，Yang W，et al.Predicting malignancy of pulmonary ground-glass nodules and their invasiveness by random forest[J].J Thorac Dis，2018，10（1）：458-463.

[20] Zhao W，Yang J，Sun Y，et al.3D Deep Learning from CT Scans Predicts Tumor Invasiveness of Subcentimeter Pulmonary Adenocarcinomas[J].Cancer Res，2018，78（24）：6881-6889.

（收稿日期：2019-06-09） （本文編輯：程旭然）