新突破:癌癥治療的免疫靶點

腫瘤的藥物開發傳統上集中于直接針對癌細胞手術、放療、化療和激酶抑制劑的治療。然而，一個多世紀以來，免疫系統和腫瘤的相互作用已被逐漸認知。在20世紀50年代提出的免疫監視假說，認為免疫系統可以識別作為異物抑制癌細胞，就像它抵抗微生物制劑和移植器官一樣。

利用癌癥疫苗或重組細胞因子直接激活抗腫瘤免疫療法的初步嘗試，或注入在實驗室制備好的腫瘤特異性免疫細胞，取得了有限的成果。直到科學研究為癌癥和免疫系統之間的相互作用提供了更深入的了解，免疫腫瘤學才發生了一次巨大的飛躍。

免疫檢查點：癌癥的天然生物反饋回路

免疫系統在容忍正常組織（“自我”）和攻擊外來物質、細胞和生物體之間處于一種微妙的平衡持續狀態。如果這種平衡紊亂，就會發生自體免疫反應。免疫耐受源于調節免疫細胞亞群、免疫細胞或其他組織細胞分泌的抑制性細胞因子，和免疫檢測點通路。

免疫檢查點是成對受體配體分子，它們相互作用，抑制免疫反應。這些檢查站參與免疫激活后，作為一個自然的抑制反饋回路，以減少炎癥，從而避免正常組織的粘連。在過去的2年中，科學研究表明，腫瘤可以通過增選免疫檢查點來逃避免疫清除從而保護自己，通過異常表達可以和免疫抑制受體正常作用的配體來實現。

第一個被發現的具有免疫查點受體被稱為細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4），也是第一個被證明和癌癥治療相關的靶點。在動物模型中，阻斷CTLA-4抗體可介導腫瘤細胞的復原。這一觀察結果導致了單克隆抗體阻斷CTLA-4在癌癥患者上的臨床試驗。

在2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）第一次批準免疫檢查點阻斷劑，當時伊匹單抗被批準用于晚期黑色素瘤基于實驗中約20%長期生存的患者。CTLA-4抑制劑的封鎖主要是基于免疫毒性發病率高，由被刪除CTLA-4基因小鼠的致命自身免疫表型預測得出。接受抗-CTLA-4治療的患者出現了許多的副作用，患者出現皮疹、結腸炎、甲狀腺炎、肝炎以及其他自身免疫性疾病，除此之外-其他自身免疫紊亂和免疫檢查點抵抗機制一樣的表現。

眾多額外的檢查點分子不斷地發現，和在黑色素瘤中ipilimumab令人興奮但溫和的抗腫瘤活性，促使人們繼續尋找其他可以被用于癌癥治療的調節點。在眾多的可能性中，下一個進入目標臨床試驗的檢查點可能是程序性死亡受體1（PD-1），一個在激活的腫瘤特異性CD4+和CD8+殺傷性T淋巴細胞表達的抑制性受體，其主要配體PD-L1在許多人類癌癥中表達。