MST/Hippo信號通路分子機制與腫瘤細胞凋亡

陳立強　王洋洋　司艷輝　伍華穎　林德健

【摘要】 最新研究顯示MST/Hippo信號通路與生物進化及發育功能息息相關，包括基因調控和基因表達，以及不同細胞信號通路之間的各種蛋白信號分子的聯合，誘導細胞代謝及細胞增殖和凋亡等作用。在此，本文主要對MST/Hippo信號通路的分子機制及其與腫瘤形成關系的最新研究成果進行綜述，旨在了解MST/Hippo信號通路及該通路的核心蛋白元件在細胞增殖與凋亡中發揮的作用，及該機制在人類腫瘤形成中的調節機制。

【關鍵詞】 MST 1/2; Hippo通路; 細胞凋亡

Molecular Mechanism of MST/Hippo signaling Pathway and Apoptosis of Tumor Cells/CHEN Liqiang，WANG Yangyang，SI Yanhui，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：-172

【Abstract】 Recent studies have shown that the mammalian MST/Hippo pathway regulates biological evolution and developmental functions.In addition，it has been shown to play a central role in the regulation of gene expression and the combination of protein translation.Several evidence support the idea that the mammalian MST/Hippo pathway has acquired new characteristic point during cell metabolism，cell proliferation and apoptosis.In this paper，the molecular mechanism of MST/Hippo signaling pathway and its relationship with tumor formation are reviewed.The aim of this study was to understand the role of MST/Hippo signaling pathway and its core protein elements in cell proliferation，especially apoptosis.We included evidence for the existence of the regulatory mechanism in human tumorigenesis.

【Key words】 MST 1/2; Hippo pathway; Cell apoptosis

First-authors address：Zhaoqing Medical Collage，Zhaoqing 526000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.045

研究顯示，MST/Hippo信號通路在調節細胞增殖、存活、細胞信號轉導、器官生成、干細胞自我更新和器官體積調控等生物學功能方面發揮著重要作用，因此該信號通路的研究日益引起科學界的興趣[1]。MST/Hippo信號通路中有幾個關鍵的蛋白分子參與了腫瘤的形成與凋亡，該通路存在2個細胞信號開關，各種信號分子相互協調共同對細胞的增殖與凋亡進行調節;對MST/Hippo信號通路蛋白信號分子的深入研究有利于明確腫瘤形成的精確機制，進一步指導和改善腫瘤的治療方式以及為發現未知的腫瘤治療靶點提供參考材料[2]。因此，本文主要針對MST/Hippo信號通路的分子機制及其與腫瘤形成關系的最新研究成果進行綜述，旨在了解MST/Hippo信號通路以及該通路的核心蛋白元件在細胞增殖與凋亡中發揮的作用，以及該機制在人類腫瘤形成中的調節機制。

1 MST/Hippo信號通路分子組成、表達調節和功能作用

1.1 MST/Hippo信號通路分子組成 Hippo通路是保守地抑制細胞增殖的細胞信號通路，抑制該通路會導致組織器官的過度生長和腫瘤生成。Hippo信號的核心結構由一系列輔助蛋白和連接蛋白組成，MST/Hippo激酶與Sav1蛋白組成的蛋白復合體可磷酸化和激活下游激酶activate large tumor suppressor1/2（LATS1/2）[3]。Lats依次磷酸化促生長活性激活蛋白Yes-associated protein（YAP），導致YAP在細胞質中滯留;若Hippo通路失活，YAP會積累并轉移至細胞核內并激活一系列促生長基因表達[4]。Hippo通路的核心元件包括一系列激酶級聯反應、轉錄協同因子和DNA結合蛋白的相互作用，最新研究顯示Hippo通路包括超過30個組成部件的復雜生物信號網絡[5]。Hippo通路與維持細胞正常功能發揮重要作用，包括細胞信號轉導、細胞極性、細胞骨架生成和激活G蛋白偶聯受體的激素調節信號等，該信號通路的主要功能是限制成年動物的器官和組織生長以及調節細胞增殖、分化和遷移。

1.2 MST/Hippo信號通路表達調節 Hippo通路的核心部件有哺乳動物Ste20樣激酶1/2（MST1/2）、果蠅Hippo同源蛋白體（Hpo）、LATS1/2和homologs of Drosophila Warts（Wts）等[6];一系列的激酶級聯反應引起的作用是抑制兩種轉綠協同因子的活性，分別是Yes-協同蛋白（Yes-associated protein，YAP）和轉錄協同PDZ-接合元件（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ），這兩種轉錄因子屬于Drosophila Yorkie蛋白（Yki）的同源異構體[7]。當YAP和TAZ蛋白因子被激活，該因子可轉移至細胞核內并與TEAD轉錄因子家族（Drosophila Scalloped，Sd同源蛋白）相結合，該機制可誘導一系列基因表達而促使細胞增殖、分化和遷移作用。Hippo通路可由TAO激酶激活，TAO激酶可使MST1/2磷酸化（MST1的蘇氨酸183和MST2的蘇氨酸180）從而誘導MST蛋白的活化[8-9]。活化的MST1/2可使SAV1和MOB1蛋白磷酸化，SAV1和MOB1蛋白2種支架蛋白輔助MST誘導 LATS1/2蛋白磷酸化，另一途徑是MST1/2和SAV1共同結合形成MST1/2-SAV1復合蛋白，直接誘導LATS1/2蛋白磷酸化;LATS1/2蛋白磷酸化導致YAP和TAZ蛋白分子失活，從而阻礙VGLL4和TEAD1-4等轉錄因子的表達[10]。YAP和TAZ蛋白分子磷酸化可誘導14-3-3蛋白與其結合，YAP/TAZ-14-3-3蛋白復合體的形成使YAP/TAZ滯留在細胞質中而不轉移至細胞核內而引起生物學反應。YAP/TAZ轉移至細胞核內可誘導TEAD關聯基因表達，產生促進組織生成和抑制凋亡等作用[11-12]。