初治肺結核伴慢性乙型肝炎病毒攜帶者抗結核藥物的選擇

陳展峰　蔡茂勝　傅阿芬

【摘要】 目的：評價2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案治療初治肺結核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者的療效和安全性。方法：選取筆者所在醫院2014年3月-2017年3月符合入選標準的初治肺結核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者160例作為研究對象，隨機分試驗組80例和對照組80例。最終資料完整的有153例，其中試驗組78例，對照組75例，兩組年齡、性別、病情嚴重程度相當，具有可比性（P>0.05）。對照組給予2HRZE/4HR的抗結核治療方案，試驗組給予2HL2LfxE/4HL2治療方案。比較兩組患者治療后臨床癥狀緩解時間、胸部CT病灶吸收情況、痰檢轉陰或轉陽以及肝功能損害程度。結果：與對照組比較，試驗組在癥狀緩解時間、胸部CT病灶吸收情況和痰菌陰轉或陽轉情況均無統計學差異（P>0.05）;兩組1年后胸部CT顯示病灶均無復發且痰菌均為陰性。與對照組比較，試驗組肝功能損傷較輕，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：對于初治肺結核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶，兩種方案療效相當，但2HL2LfxE/4HL2方案肝損害較輕，可作為臨床首選方案。

【關鍵詞】 初治肺結核; 慢性乙型肝炎病毒; 抗結核藥; 療效; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.018 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）21-00-04

Selection of Anti-tuberculosis Drugs for Primary Treated Tuberculosis Patients Accompanied with Chronic Hepatitis B Virus Carriers/ CHEN Zhanfeng，CAI Maosheng，FU Afen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-45

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of two schemes，2HRZE/4HR and 2HL2LfxE/4HL2，in the treatment of primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers.Method：160 patients，primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers who meet the inclusion criteria in our hospital from March 2014 to March 2017，were selected as the research objects，and were randomly divided into 80 patients in the experimental group and 80 patients in the control group.There were 153 patients with complete data，including 78 cases in the experimental group and 75 cases in the control group.The age，gender and severity of the disease in the two groups were comparable（P>0.05）.The patients in control group were given 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment scheme，while that in the experimental group were given 2HL2LfxE/4HL2 treatment scheme.The clinical symptom relief time，chest CT lesion absorption，sputum negative or positive transformation and liver function damage were compared between the two groups.Result：Compared with the control group，there were no statistically significant differences in symptom relief time，chest CT lesion absorption and sputum negative or positive transfer in the experimental group（P>0.05）.Chest CT showed no recurrence and negative sputum in both groups after 1 year.Compared with the control group，the liver function injury in the experimental group was relatively mild，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The two schemes have equal efficacy for the primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers，but the 2HL2LfxE/4HL2 scheme has relatively mild liver damage，which can be used as first choice in the clinical practice.

【Key words】 Primary treated tuberculosis; Chronic hepatitis B; Anti-tubercular agents; Efficacy; Safety

First-authors address：Shishi General Hospital，Shishi 362700，China

我國是肺結核和慢性乙型肝炎的高發地區，近年來，肺結核和慢性乙型肝炎占據我國所有傳染病發病率的前兩位，其患病人數遠遠超過其他傳染病，兩者都是我國重點防治的傳染病[1]。臨床上肺結核合并慢性乙型肝炎攜帶者或乙肝患者并不少見，兩者合并發作概率高達38.6%，有文獻報告HBsAg陽性的肺結核患者服用抗結核藥物導致的肝損害發生率高達2/3，而HBsAg陰性的患者其肝損率也可達22%[2]。這是因為抗結核藥物一方面可由本身或代謝產物的細胞毒性可造成肝細胞直接損傷，引起肝細胞壞死，脂肪變性，另一方面也可干擾或阻斷肝細胞的代謝途徑或膽汁排泄功能，間接的引起肝細胞損傷[3]。我們知道常見的肝功能損傷，除了抗結核藥物外，其他肝損傷的原因包括慢性乙（丙）型肝炎病毒感染、酗酒、營養不良、高齡、退熱鎮痛藥、抗生素、抗真菌藥、中成藥或中草藥等等其他因素[4]。對于初治的肺結核，目前通常采用WHO推薦的針對初治肺結核患者的2HRZE/4HR抗結核治療方案，對不存在耐藥的初治肺結核患者，其療效肯定。但肺結核伴慢性乙型肝炎病毒感染時，除了我們前面談到的抗結核藥物的肝毒性因素以外，患者自身由于因乙型肝炎病毒的長時間活動，患者肝臟本身很可能已受到一定程度的損害，其解毒功能下降，導致抗結核治療時藥物的半衰期延長，出現肝損傷的概率必然相應增大;再者也是因為抗結核治療的時間相對較長，相應增加了抗結核治療過程中的肝功能損傷的風險[5]。因此，能否在保證抗結核治療效果的同時能夠盡可能地減少減輕肝功能的損害情況的發生？是值得去關注和嘗試的問題[6]。本研究針對初治肺結核患者分組采用2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案進行對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將筆者所在醫院2014年3月-2017年3月收治的肺結核和在抗結核治療前肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒攜帶者納入本次研究。肺結核診斷參照肺結核診斷和治療指南[7]，慢性乙型肝炎病毒攜帶者診斷參照慢性乙型肝炎防治指南[8]。患者近期未服用可致肝功能損傷的其他藥物，對方案中的藥物無過敏等禁忌情況，排除長期飲酒所致的慢性酒精性肝病及其他肝病[9]。以隨機方法分組，試驗組最終配合完成治療78例，男50例，女28例，年齡19～67歲，平均（40.23±5.38）歲。對照組最終配合完成治療75例，男45例，女30例，年齡23～69歲，平均（43.38±5.27）歲。部分患者治療期間返鄉治療丟失或因其他原因停藥。經檢驗兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者了解決并接受新方案，愿意配合治療。

1.2 治療方法

給予對照組患者2HRZE/4HR抗結核方案治療，均采用由沈陽紅旗制藥有限公司生產的3種固定量制劑藥即：強化期2個月用怡諾尼康（國藥準字H20051903，每片含異煙肼H 75 mg，含利福平R 150 mg，含吡嗪酰胺Z 400 mg，含乙胺丁醇E 275 mg），30～37 kg體重者，1次/d，2片/次;38～54 kg體重者，1次/d，3片/次;55～70 kg體重者，1次/d，4片/次;71 kg以上體重者，1次/d，5片/次;均為飯前1 h服用。繼續期4個月用異福片或異福膠囊，異福膠囊（國藥準字H20103325，0.25 g/片，每片含異煙肼H 0.1 g，含利福平R 0.15 g）適用于50 kg以下體重的患者，1次/d，3片/次，飯前1 h服用;異福片（國藥準字H20103325，0.45 g/片，每片含異煙肼H 0.15 g，含利福平R 0.3 g）適用于50 kg以上體重的患者，1次/d，2片/次，飯前1 h服用。總療程為6個月。

試驗組給予2HL2LfxE/4HL2方案抗結核治療，H為異煙肼（上海信誼藥廠，國藥準字H310204945，每片含H 0.1 g），用量0.3 g/d，飯前1 h服用;L是利福噴丁，L2意為利福噴丁每周服用2次（四川明欣藥業，國藥準字H10840004，每片含利福噴丁L 0.15 g），每周服2次，用量：患者體重≥55 kg者2次/周，0.6 g/次，患者體重<55 kg者，2次/周，0.45 g/次，均為飯前

1 h服用。Lfx為左氧氟沙星（第一三共制藥北就有限公司，國藥準字H20040091，每片含左氧氟沙星Lfx 0.5 g），用量0.75 g/d，飯后半小時服用。E為乙胺丁醇（上海信誼藥廠，國藥準字H31021140，每片含乙胺丁醇E 0.25 g），用量0.75 g/d，飯前1 h服用。以上4種藥物，除左氧氟沙星為飯后服用之外均為餐前1 h服用，前2個月強化期用HL2LfxE，后4個月的繼續期用HL2，總療程為6個月。

1.3 評價指標及標準

（1）臨床癥狀緩解時間：抗結核治療后計算患者的癥狀緩解平均天數[10]。（2）胸部CT顯示病灶吸收的情況：患者治療后定期復查胸部CT，前后對比，以治療前胸部CT和治療6個月末的胸部CT對比為準。病灶面積較前吸收<1/2或空洞縮小<原空洞直徑的1/2為有效;病灶面積較前吸收≥1/2或基本吸收、空洞閉合或基本閉合為顯效。病灶前后對比變化不大或無變化者視為無效。（3）痰菌陰轉或痰菌陽轉：按初治結核病診療規范要求于療程的第2、5、6個月復查痰涂片找抗酸桿菌，觀察痰菌變化情況。（4）停藥1年后的復發率：于停藥1年后復查胸部CT病灶情況對比并做痰涂片找抗酸桿菌檢查。（5）肝功能：早晨空腹采集的靜脈血，離心分離血清后以電化學發光法檢測轉氨酶ALT、AST及總膽紅素TBIL的水平，同時查INR水平。肝功能損害程度：血清轉氨酶可恢復性升高，轉氨酶或TBIL升高但<2.5倍ULN（25 mg/dl或42.75 μmol/L），INR<1.5，可有或無厭食、惡心嘔吐、乏力、腹痛、黃疸、皮疹、瘙癢或體重減輕等癥狀者為輕度肝損傷;血清升高，TBIL≥2.5倍ULN，或雖無TBIL升高，但INR≥1.5，上述癥狀較明顯或加重者為中度肝損傷;血清轉氨酶升高或TBIL≥5倍ULN（50 mg/dl或85.5 μmol/L），伴有或不伴有INR≥1.5，上述癥狀進一步加重需要住院治療者為重度肝損傷。

1.4 統計學處理

數據分析選擇SPSS 22.0統計軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀緩解時間比較

對照組癥狀緩解時間為5～47 d，試驗組癥狀緩解時間為7～53 d，兩組比較差異無統計學意義（Z=0.030，P=0.976），見表1。

2.2 兩組病灶吸收的情況比較

比較胸部CT顯示病灶吸收的情況：試驗組有效27例，顯效51例，對照組有效21例，顯效54例，兩組比較差異無統計學意義（字2=0.77，P>0.05）。

2.3 痰菌陰轉或痰菌陽轉情況

兩者所有涂陽的患者在療程的第2、5、6個月復查痰涂片找抗酸桿菌均陰轉，且涂陰患者無陽轉的情況發生。

2.4 復發情況

停藥1年后復查，兩者胸部顯示病灶均無復燃情況發生且痰涂片均呈陰性，即均未見復發病例。

2.5 兩組肝功能情況比較

對照組2HRZE/4HR肝功能損傷例數為31例，占對照組總例數的41.33%，試驗組2HL2LfxE/4HL2的肝功能損傷例數為14例，占試驗組總例數的17.95%，兩組比較差異有統計學意義（字2=10.07，P<0.05），見表2。而試驗組中度以上肝損為7例，占試驗組肝損例數的50.00%，對照組中度以上肝損例數為23例，占對照組肝損例數的74.20%，兩組比較差異有統計學意義（字2=49.12，P<0.05），見表3。

3 討論

2HRZE/4HR抗結核治療方案是治療初治肺結核的標準化短程治療方案，經濟且療效肯定，但方案中的利福平和吡嗪酰胺的肝毒性相對較大。有研究認為在我國一線抗結核藥物中肝損以吡嗪酰胺最為嚴重，而利福平次之。因為利福平在肝臟代謝后，在血液和臟器組織中均保持較高濃度，可直接損傷肝細胞，也可經膽道代謝后排入肝循環，干擾膽紅素的排泄和攝取等其他途徑造成肝損傷，其肝損害與用藥時間和劑量呈正相關，其肝損害多發生于用藥后的第6～49天。而吡嗪酰胺可蓄積于肝臟，阻斷脫氫作用，增加自由基生成，從而誘導脂質過氧化造成肝損傷[11]。在肺結核合并慢性乙型肝炎患者或其攜帶者的情況下，可能相對更容易導致患者的肝功能損傷的情況發生。我們知道利福平是1956年由地中海鏈絲菌進取，為半合成的衍生物，呈磚紅色結晶性粉末，難溶于水，在有機溶媒中溶解，對熱相對穩定，低濃度抑菌，高濃度殺菌，其MIC為0.02～0.50 μg/ml，對細胞內外代謝旺盛和偶爾繁殖的B、C菌群者有作用，易進入細胞內通過與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成過程停止，從而發揮其強大的殺菌作用;在空腹服用利福平后2 h血藥濃度達到峰值，其在體內的有效血濃度可持續12 h以上，是全殺菌藥和滅菌藥。而利福噴丁1976年則是由意大利Leptit公司首先報道，與利福平同屬利福霉素類藥物，主要作用于細菌的RNA多聚酶，影響合成中的磷酸鍵的形成，抗菌譜與利福平相同，對結核桿菌、某些非結核分枝桿菌、麻風桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體等微生物有抗菌作用，其MIC為0.12～25 μg/ml，其抗結核菌的作用比利福平強2～10倍，其主要優點是對肝功能的損傷較利福平要小，另外由于它對非結核分枝桿菌有效，故而也常常用于非結核分枝桿菌感染的治療。吡嗪酰胺為半殺菌藥，對酸性環境中的結核桿菌具有殺菌作用，通過干擾結核分枝桿菌攝取氧或產生吡嗪酸而殺菌，2 h血藥濃度達到高峰，有效血濃度則可維持15 h左右[12]，是標準化方案的強化期主要藥物，但肝功能損害多見。高濃度的喹諾酮類藥通過對細菌DNA旋轉酶A亞單位的抑制作用，與利福平相同，喹諾酮類藥對巨噬細胞內外的結核菌同樣有強大的殺菌作用，按照其抗結核作用的強弱依次為莫西沙星≥加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，加替沙星因其嚴重影響血糖等方面的嚴重副作用，目前我們國內一般不用，綜合經濟等方面因素，國內一般推薦首選左氧氟沙星。相對于吡嗪酰胺，喹諾酮類藥物的肝功能損傷相對要輕許多，對肺結核伴慢性乙肝患者的安全性相對要高[13]。需要強調的是喹諾酮類藥為具有殺菌作用的二線抗結核藥，一般情況下初治結核患者不建議首先使用喹諾酮類，但作者個人認為特殊情況比如并乙肝病毒感染的情況下可以考慮使用，一定強調聯合其他有效抗結核藥物，減少或防止耐藥的產生，同時要充分和患者溝通保證一次性有效治療且治愈患者[14]。故在本研究中分別用L2和Lfx代替R和Z。

我國是“乙肝大國”也是“結核大國”，在我國肺結核患者常常合并有慢性乙型肝炎病毒感染，兩者并發增加了臨床治療難度。結核病合并HBV較單純的肺結核患者在接受抗結核治療時更容易造成肝損，并且損傷的程度可能會更嚴重。因此要求我們在保證抗結核治療療效的同時應盡可能避免或減少減輕慢性乙型肝炎攜帶者的肝功能損傷的情況發生[15]。

用于初治肺結核病患者的2HRZE/4HR標準化短程抗結核方案在多年來的實施過程中，其療效和作用得到了充分的肯定。該方案具有經濟、療效肯定、復發率低的優點。筆者認為在患者無特殊情況下應首先考慮采用此方案。但對慢性乙型肝炎或其攜帶者，接受2HRZE/4HR方案治療時應充分權衡利弊[16]。對于肺結核伴慢性乙型肝炎病攜帶者或乙肝患者，運用一些措施，比如有些專家建議在抗結核治療的同時使用保肝藥物，在存在高病毒復制情況下使用抗病毒治療有措施可減少輕中度肝損的出現[17]。但與此同時，在肺結核合并乙型肝炎病毒攜帶的情況下，探索一個與2HRZE/4HR療效相近，同時肝功能損傷又相對較小、經濟可行、個體化、優化的抗結核方案，從根本上降低這一類患者的藥物性肝損害的發生率則是十分必要的[18]。本試驗組大膽嘗試突破，對乙肝病毒攜帶者采用2HL2LfxE/4HL2方案進行抗結核治療，減少或避免了這類特殊患者的肝損情況的發生，在沒有增加治療周期的同時又保證了治療效果，而且所有的試驗組病例和對照組同樣經1年觀察并未發現停藥后復發的情況發生，值得臨床探索運用。

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（收稿日期：2019-01-28） （本文編輯：張亮亮）