癌-睪丸抗原GAGE與乳腺癌關系研究進展

胡晴鈺 韋楚琴 秦貴虹 王婷婷 李立志 趙飛蘭

【摘 要】乳腺癌是女性高發惡性腫瘤之一，嚴重影響女性身心健康甚至危及生命。隨生物技術的不斷發展和腫瘤發病機制研究的不斷深入，免疫治療已成為乳腺癌治療的新手段之一。GAGE基因屬癌-睪丸抗原（Cancer-Testis? Antigen， CT抗原）之一。不少研究表明，CT抗原家族成員在廣泛腫瘤組織中有不同頻率的表達，但在正常組織中，只見睪丸組織中有表達，這為GAGE運用于腫瘤的免疫治療提供一個切入點。本文就GAGE與乳腺癌關系的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】癌-睪丸抗原;GAGE;乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。據國際癌癥研究機構報道，2012年乳腺癌發病率、死亡率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%[1]。近十年來，我國女性乳腺癌的發病率和死亡率呈現一個逐漸上升的趨勢。有研究報道，在我國城市婦女中，乳腺癌發病率正以每年3%～4%的增長速度上升[2]。我國每年新發乳腺癌約278 800例，死亡人數為64 600例，總發病率僅次于美國[3-4]，嚴重威脅著女性的健康。縱觀腫瘤治療研究歷程，手術切除、化療、放療、內分泌治療以及使用抗腫瘤藥物等雖取得了很大進展，但對于進展期和轉移的乳腺癌卻無有效的治療手段。隨免疫學的不斷發展，免疫治療已成為治療乳腺癌的重要手段。科學家們正試圖通過患者自身的免疫系統來對抗及預防乳腺癌。利用免疫反應來治療乳腺癌有可能更有針對性地消除殘留病灶，對機體的毒副作用也變得較低[5]。與此同時，新型疫苗、腫瘤微環境靶向藥物等也正在迅速發展，預計這些新型免疫治療策略將有望改變乳腺癌治療方式，并改善患者治療現狀[6]。

1 GAGE免疫治療在乳腺癌中的應用現狀

開展腫瘤特異性免疫治療的前提是篩選和鑒定能引起腫瘤患者產生免疫反應的腫瘤抗原。研究表明，應用腫瘤特異性細胞毒性T細胞方法[7]和血清學篩選的SEREX方法[8]進行腫瘤的診治取得了較大的進展，運用這些方法至今已發現了許多具有免疫治療應用前景的腫瘤相關抗原。其中就包括癌-睪丸抗原（cancer-testis antigen， CTA）家族。有研究表明[9]，運用高通量測序技術，目前已經鑒定出許多新的CTA。Scanlan等分析了44個CTA基因家族在16種癌癥中的表達情況。根據其表達結果，把16種癌癥分為高中低三大類：高CTA表達腫瘤（具有50%的CTA基因表達），如小細胞肺癌、膀胱癌和黑色素瘤等;中CTA表達腫瘤（具有30-50%的CTA基因表達），如前列腺癌和乳腺癌等;低CTA表達腫瘤（少于30%的CTA基因表達），如結腸癌和腎癌等[10]。CT家族成員具有一表達共性，即在廣泛的腫瘤組織中有著不同頻率的表達，但在正常組織的表達僅限于睪丸及卵巢的卵母細胞。眾所周知，睪丸為免疫“禁區”，它不表達MHC-1類分子，而卵巢的卵母細胞也存在免疫耐受，故這兩個正常器官表達CTA并不引發機體的免疫反應。所以CTA 被普遍認為是一類腫瘤特異性抗原，這一分析結論提示CTA可能成為乳腺癌治療的新靶點[11]。也有研究提示，CTA對乳腺惡性腫瘤臨床治療的研究表明，CTA作為新的生物標志物具有潛在的應用價值，與目前臨床上使用的其他腫瘤相關抗原相比，其特異性和敏感性有所提高[12]。而GAGE屬于CTA家族成員之一，我們推測在不久的將來，隨研究的深入，GAGE將有望運用于乳腺癌的免疫治療。

2 GAGE與乳腺癌診斷

近年來，一些CT抗原已經陸續應用于臨床，如國外有研究報道，應用MAGE抗原肽對黑色素瘤進行免疫治療，已收到可喜的療效[13]。GAGE基因于1995年首次被鑒定[14]，屬于CTA家族之一。研究發現GAGE蛋白可引發機體產生細胞免疫和體液免疫，被認為是目前免疫原性較強的腫瘤抗原之一而備受關注[15]。國內有研究結果顯示，GAGE-1基因在QGY-7701細胞株中呈陽性表達，而在正常肝組織呈陰性表達，這表明GAGE基因在肝癌診斷中具有一定的應用價值[16]。不過也有研究表明，肝癌細胞株QQY-7701中GAGE基因呈陰性表達[17]，推測是所用引物序列不同所致，或者兩者的研究中使用的肝癌細胞株不同所致。此外，也有研究報告指出在皮膚T細胞淋巴瘤患者血清中檢測到GAGE基因的相應抗體[18] 。王皓[19]等報告，在食管鱗狀細胞癌患者血清中，檢測到GAGE-7抗體呈陽性。這些研究都提示GAGE基因不僅可引起機體的細胞免疫反應，也可激活機體的體液免疫反應，這為將GAGE運用于乳腺癌的診治提供了新的概念和思考。有研究顯示[20]，乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌是CT基因表達顯著的癌癥之一。CT基因不僅在癌癥患者的免疫治療中得到重視，而且在高危人群中也得到了免疫預防的重視。綜上我們可以推斷，GAGE基因及其抗體在乳腺癌的診治方面具有較大的運用前景。

3 GAGE與乳腺癌治療的現狀

不少研究表明，CTA大家族中具有致癌作用的成員不止MAGE，還有為數不少的CTA都有致癌作用。徐碧荷等認為GAGE也是通過抗凋亡的途徑產生致癌的效果[11]。Cilensek[21]等認為GAGE-7C可以抑制IFN-γ的促凋亡途徑，GAGE-7C和GAGE-7B還可以通過損害caspase-8的活化以及PARP的分裂來抑制Fas的凋亡途徑來抑制凋亡。Lamenodola[22]等人研究表明乳腺癌中CTA的表達情況還有助于乳腺癌放療的選擇或者化療藥物。研究發現MAGE、GAGE對于乳腺癌對化療藥物的耐受作用更突出。MAGE2、MAGE6、GAGE7等CTA的過度表達，與阿霉素和紫杉醇的耐受性關系緊密，卻與吉西他濱的耐受無相關性。Cilensek等人也通過一系列研究發現藥物耐受進程中，其中MAGE在前期發揮作用，而GAGE在后期發揮作用，過度表達GAGE的腫瘤還會通過Fas途徑產生對γ射線的耐受[21]。同時，有研究表明[20]，許多CT基因在乳腺癌患者中已被證明具有免疫原性，這為多價疫苗的開發奠定了基礎。GAGE運用于乳腺癌的治療指日可待。

4 GAGE與乳腺癌預后的關系

乳腺癌的預后與 CTA 的關系密切。通常情況下，表達的 CTA 越多，其中存在表達的GAGE越多，乳腺癌的惡性形態越高，10 年生存率也越低[23]。吳喜梅[24]經研究表示GAGE只是近幾年在黑色素瘤中發現和確定的，GAGE還有其他方面的功能，比如在胃癌、肝癌、人舌鱗狀細胞癌、膀朧癌、卵巢癌、宮頸癌及子宮內膜癌中均有較高的表達率。關于 CTA 功能的研究并未能夠十分完全地展現其本質，還有很多未知區域有待發現。

5 小結與展望

目前以腫瘤特異性抗原為基礎的腫瘤免疫治療已經成為乳腺癌新的治療模式。研究 GAGE基因家族在乳腺癌中的表達情況不僅能夠為我們認識乳腺癌的發生發展提供線索，同時也能為其運用于乳癌免疫治療提供潛在的作用靶點。然而，在不同發展階段、不同病理類型的乳腺癌患者中， GAGE家族的表達情況及其與乳腺癌相關臨床指標間的關系如何，目前尚無報道。GAGE是否可以作為評估乳腺癌分化程度以及判斷預后的指標等，都將是我們今后研究需要關注的地方。越來越多的研究發現，GAGE家族在乳腺癌中扮演相當重要的角色，也許在不久的將來，基于GAGE的免疫治療等手段將被開發并投入到乳腺癌的臨床應用當中。

（通訊作者：趙飛蘭）

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作者簡介

胡晴鈺（1997-），女，2016級臨床醫學專業學生。

通訊作者簡介

趙飛蘭（1976-），女，壯族，教授，碩士生導師。