強化降尿酸治療對糖尿病腎臟疾病患者的腎保護研究

張輝 李懿 王偉強

【摘 要】目的：探討糖尿病腎臟疾病（DKD）患者并發高尿酸血癥（HUA）時降尿酸治療是否具有腎保護作用;方法：30例伴有HUA的DKD患者隨機分成治療組和對照組;治療組同時加用別嘌醇強化降尿酸治療;觀察各組患者血尿酸（sUA）、血肌酐（SCr）、估算腎小球濾過率（eGFR） 與尿白蛋白肌酐比值（UCAR）等的改變及相關性;結果：干預前sUA與SCr顯著正相關（r=0.600，P=0.001），與eGFR顯著負相關（r=0-0.480，P=0.008）;干預后sUA與SCr或eGFR相關均不顯著（P=0.138、0.221）;干預前sUA與UCAR相關性不顯著（P=0.591）;干預后呈顯著正相關（r=0.376，P=0.044）;干預后治療組患者sUA水平較前均顯著降低（p<0.05）;UACR水平也較前有所降低，但無統計學差異（p=0.362）;對照組UACR水平則較前顯著升高 （p=0.004），并顯著高于治療組（p=0.015）;干預前后治療組患者SCr、eGFR水平均無顯著性差異（p=0.333，0.338），對照組則差異顯著 （p=0.009，0.015）;結論：DKD患者并發HUA是病情進展的危險因素之一，強化降尿酸治療可以起到腎保護作用。

【關鍵詞】糖尿病腎病;高尿酸血癥;降尿酸治療;腎保護

目前研究證實高尿酸血癥（HUA）常見于包括糖尿病腎臟疾病（DKD）患者在內的等多種慢性腎臟疾病（CKD）患者，是CKD病情發生和發展一個獨立危險因素[1]。但目前CKD或DKD患者并發高尿酸血癥的治療和管理仍無定論[2]。本研究希望對此進行研究。

1 資料與方法

1.1 HUA

是指正常嘌呤飲食情況下非同日兩次空腹血清尿酸水平超過420?mol · L-1 （7.1mg ·dl-1）。

1.2 DKD的診斷和分期

符合2015年中華醫學會內分泌學分會頒布的中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識中的診斷和分期[3]。

1.3 納入標準

（1）2型糖尿病并發DKD患者;

（2）DKD，G2A2～3期患者（尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg·g-1，且估算腎小球濾過率（eGFR） 處于（60～89）ml·min-1·（1.73m2） -1;

（3）年齡≤70周歲;

（4）能夠有效配合治療和隨訪并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）并發有嚴重的心腦血管、消化系統、內分泌、血液等系統疾病患者;

（2）并發其它腎病者;

（3）對所實驗的藥物中任何一種過敏者;

（4）無法配合治療隨訪者。

1.5 病例納入及隨機分組

研究共計納入病人30例，均為佛山市順德區北滘醫院中醫科2017年5月至2018年8月所診治的患者。完全隨機分組方法分為治療組和對照組，每組15人。

1.6 研究方案

飲食控制：低鹽低脂低嘌呤糖尿病飲食，適量優質蛋白攝入（0.8～1g·kg-1·d-1）。

降糖治療：二甲雙胍為基礎治療，必要時依次加用a糖苷酶抑制劑、磺脲類胰島素促泌劑;目標糖化血紅蛋白HbA1c≤7.0%。

高血壓的治療：ACEI/ARB為基礎治療方案，必要時依次加用鈣離子拮抗劑、β受體滯劑，目標血壓< 130/80mmHg。

高脂血癥治療：低密度脂蛋白膽固醇（LDLC） >2.6mmol·L-1時開始干預，使用阿托伐他汀鈣降脂，目標水平LDLC≤2.6mmol·L-1。

治療組在首次標本送檢后即刻開始降尿酸治療：初始別嘌醇50mg， bid，? 每2周調整劑量50-100mg，最大時可600mg/天。每2周監測血尿酸（sUA）水平，目標水平sUA<360 μmol·L-1。觀察時限24周。

1.7 觀察指標

觀察兩組治療前后的UACR、eGFR、空腹血糖（FBG）、HbA1c、LDLC、血壓（BP）、血常規、谷丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等;并觀察兩組關節痛、皮疹、胃腸反應等癥狀發生情況。

1.8 標本留取與檢測

晨起首次中段尿送檢，全自動生化分析儀測定，并計算UACR。24周后前法再次測定觀察指標。

1.9 統計分析

數據使用SPSS19.0進行統計分析。計量資料組間比較為t檢驗;計數資料采用卡方檢驗;相關性分析為Pearson相關分析;差異顯著性水平均為p<0.05。

2 結果

2.1 一般資料觀察

對照組1例患者搬遷失訪，共計29人完成觀察。兩組患者治療前后年齡、性別比、體重、DM病程、DKD病程、高血壓并患率、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并患率、ACEI/ARB使用率、β受體滯劑使用率、阿托伐他汀鈣使用率、收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、LDLC，中性粒細胞計數、血紅蛋白定量、ALT等比較均無顯著性差異（全部p>0.05）。整個觀察過程中了兩組患者均未見皮疹及過敏反應;治療組2例、對照組1例不明原因關節痛，兩組各有3例胃腸不適，均自行緩解。

2.2 腎保護作用觀察

治療組干預后尿酸平均達標時間為10.27±2.92周，患者sUA水平顯著降低（p=0.000）;經過飲食控制后對照組患者的sUA水平較前也有顯著降低（p=0.008），但仍顯著高于治療組（p=0.000）。干預前兩組UCAR無顯著性差異（p =0.745）;干預后治療組UACR水平較前有所降低，但無統計學差異（p=0.362），對照組則較前顯著升高 （p=0.004），并顯著高于治療組（p =0.015）。干預前兩組患者SCr、eGFR水平無差異;干預后兩組患者SCr水平均見升高，但治療組前后無顯著性差異（p=0.333），而對照組則顯著升高（p=0.009）;干預后兩組患者eGFR水平均見降低，治療組前后差異亦不顯著 （p=0.338），而對照組則顯著降低 （p=0.015）;干預后兩組間SCr、eGFR仍未見無顯著性差異 （全部p>0.05）。

2.3 sUA與SCr、eGFR 和UCAR的相關性分析

干預前sUA與SCr顯著正相關 （r=0.600，P=0.001），而與eGFR則顯著負相關（r=0-0.480，P=0.008）;干預后sUA與SCr或eGFR相關均不顯著（P=0.138、0.221）。干預前sUA與UCAR相關性不顯著（P =0.591）;經過強化飲食控制藥物干預后，兩組數據呈顯著正相關，但相關系數偏低（r=0.376，P=0.044）。

3 分析

研究已經證實HUA與包括高血壓、缺血性心臟病以及CKD在內的各種代謝、腎臟和心血管疾病的發生、發展密切相關[4]，和高血壓、蛋白尿一樣都是DKD快速進展的獨立危險因素[5]。目前針對HUA干預的研究較少，多種床指南中對HUA的管理都沒有給出明確建議。

本研究所入組的并發HUA的DKD患者總體sUA水平與SCr顯著正相關，與eGFR顯著負相關，提示sUA升高可能與患者腎臟功能減退相關。觀察結束時兩組患者腎功能都呈現出減退的趨勢：SCr水平升高;eGFR水平下降。但對照組前后比較差異顯著，提示腎功能有所減退。而治療組前后未見顯著性差異，提示強化降尿酸治療可能延緩了腎功能的惡化。但干預后患者總體sUA水平與SCr及eGFR的相關性消失，原因應該在于藥物干預后尿酸降低所造成的。干預前患者總體sUA水平與UCAR相關性不明顯，可能因為UCAR的升高與腎臟結構的改變相關，而sUA的升高則與腎臟功能異常相關。干預后患者總體sUA水平卻與UCAR呈現出一定相關性，可能由于低sUA水平所具有的腎保護作用，阻止甚至減輕了腎臟結構異常改變，降低了UCAR水平，從而使兩者呈現出相關性，上述改變的具體機理均尚有待進一步研究。觀察結束時治療組患者UCAR水平呈現出下降趨勢，但前后差異不明顯，而對照組患者UCAR水平較前顯著升高，并明顯高于對照組，提示與對照組相比較治療組患者腎臟結構病變的改善或延緩。

本研究證實雖經過積極有效的飲食控制，并發HUA的DKD患者的sUA水平仍高于正常，并不能起到明確的腎臟保護作用。通過積極藥物干預強化降尿酸治療，則有效緩解HUA，保護腎臟結構和功能，有效的減少UCAR，減輕eGFR下降速度，延緩DKD的進展。

參考文獻

[1]Mende C. Management of chronic kidney disease： The relationship between serum uric acid and development of nephropathy[J]. Adv Ther. 2015;32：1177–91.

[2]中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組.2019中國糖尿病腎病疾病防治臨床指南[J].中華糖尿病雜志，2019，11（1）：15-28

[3]中華醫學會內分泌學分會.中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識[J].中華內分泌代謝雜志.2015，31（5）：375-389.

[4]Hosoya T， Nishio S. Asymptomatic hyperuricemia[J]. J Gen Family Med. 2016;17：71-6.

[5]Altemtam N， Russell J， El Nahas M.A study of the natural history of diabetic kidney disease （DKD）. Nephrol Dial Transplant[J]. 2012 May;27（5）：1847-54.