CEA、sICAM-1、sE-cadherin在乳腺癌早期診斷中的意義及與病情的相關性研究

萬 紅，楊 平，王明霜

(西南醫科大學附屬醫院:1.檢驗科;2.核醫學科，四川瀘州 646000)

乳腺癌是女性較常見的惡性腫瘤之一，目前我國女性乳腺癌的發病率逐年增加[1]。為改善乳腺癌患者的生活質量，降低病死率的重要放法就是通過檢測患者血液中與乳腺癌相關的腫瘤標志物，早期確診乳腺惡性病變并進行治療乳腺癌。這樣做可以顯著提高患者的五年生存期[2-3]。在腫瘤早期診斷、及預后，生物性的標志物有顯著作用。研究證實可溶性上皮鈣黏素(sE-cadherin)對腫瘤早期的診斷、評估病情的進展有比較重要作用[4]。國外已有相關文獻描報道患者血清中腺癌患者血清可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)濃度與乳腺癌的嚴重性相關[5]。癌胚抗原(CEA) 是廣譜的腫瘤標志物，對乳腺癌的療效、病情和預后估計是較好的標志物[6-7]。目前，臨床上關于乳腺癌的最佳腫瘤標志物組合暫無報道。本文通過采用聯合檢測乳腺癌患者血清中CEA、sICAM-1聯合sE-cadherin，探討該模式在乳腺癌早期診斷中的價值，以期為乳腺癌的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年10月至2017年10月在本院就診的80例乳腺癌患者作為觀察組，臨床檢查高度懷疑惡性，在做好根治性手術準備的情況下，切除腫瘤、周圍部分正常組織，送快速冰凍活檢。觀察組中所有患者經手術病理證實為乳腺癌。乳腺癌的分期標準：0期，患者同側的腋窩未見淋巴結，直徑小于2 cm；Ⅰ期，同側的腋窩無活動淋巴結，有或者無轉移，腫瘤直徑2～5 cm；Ⅱ期， 同側的腋窩淋巴結融合與其他組織粘連，腫瘤直徑大于5 cm；Ⅲ期，同側鎖骨上、下，腋窩的淋巴結內轉移，上肢水腫；Ⅳ期，遠處的其他部位有轉移。同時納入同期在本院就診的乳腺腫塊良性病變患者80例，作為對照組。其中觀察組年齡17～65歲，平均年齡(43.21±12.13)歲；已婚62例，未婚18例；Ⅰ期患者有22 例，Ⅱ期患者有28 例，Ⅲ期有16 例，Ⅳ期有14例。對照組年齡18～64歲，平均年齡(42.21±11.13)歲；已婚63例，未婚17例；55例患者腫塊直徑≥2 cm，25例患者腫塊直徑<2 cm。兩組所有患者的職業、年齡等一般資料差異無統計學院意義(P>0.05)。本研究已獲得本院倫理委員會批準，且患者知情同意此次的臨床研究。納入標準[8]：(1)細胞學或病理診斷確診；(2)首次發現腫瘤，未放療或化療，無其他惡性腫瘤；(3)觀察組的患者癌細胞未轉移； 排除標準：(1)排除伴有心臟、糖尿病、感染肝腎功能障礙者；(2)排除伴有婦科炎癥的患者；(3)排除免疫性疾病、炎癥等有關的疾病。

1.2血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA檢測方法 所有患者在清晨空腹抽取5 mL靜脈血，置于無添加抗凝劑的試管中，靜置2 h后離心，吸取上清液于1.5 mL的EP管后，在-80 ℃保存。(1)檢測血清sE-cadherin采用酶聯免疫吸附法(ElISA，美國R&D Systems公司)試劑盒。正常值參考范圍：sE-cadherin <21.27 ng/mL，大于上限為陽性。(2)采用ELISA雙抗體夾心法測定檢測血清sICAM-1，采用sICAM-1試劑盒(CUSABIO公司)。正常值參考范圍：sICAM-1 <1 007.12 ng/mL，大于上限為陽性。(3)采用全自動發光儀(日本東曹TOSOH AIA-2000)檢測CEA的水平。正常參考值范圍：CEA <5 ng/mL，大于上限為陽性。以三項檢測中任意兩項陽性為聯合診斷陽性。

2 結果

2.1血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA表達情況 觀察組的血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA均顯著高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA水平的比較

2.2血清sE-cadherin、sICAM-1、CEA陽性率 觀察組的sE-cadherin(31.25%)、sICAM-1(33.75%)陽性率顯著高于對照組(P<0.01)。對照組2例CEA陽性，陽性率為2.5%(2/80)；觀察組30例CEA陽性，陽性率為37.5%(30/80)；兩組三個指標的陽性率比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 sE-cadherin、sICAM-1、CEA陽性率[n(%)]

表3 乳腺癌不同臨床分期sE-cadherin、sICAM-1、CEA檢測

2.3乳腺癌不同臨床分期sE-cadherin、sICAM-1、CEA檢測結果 Ⅲ、Ⅳ期乳癌患者的 sE-cadherin、sICAM-1、CEA水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ期乳癌患者，差異均有統計學意義(P<0.01),見表3。

2.4單項檢測與聯合檢測診斷價值 分別繪制血清sE-cadherin、sICAM-1、CEA單獨和三項聯合檢測用于乳腺癌診斷的ROC曲線圖，其ROC曲線下面積分別為0.818、0.631、0.557、0.881，血清sE-cadherin、sICAM-1的診斷臨界值分別為0.35、0.24 ng/mL；聯合檢測靈敏度(0.92)準確度(0.84)高于單項檢測(P<0.05)，特異度為0.90，與單項檢測相比差異無統計學意義(P>0.05)；陽性預測值與陰性預測值均在80%以上。

圖1 單項檢測和聯合檢測ROC曲線圖

表4 單項檢測和聯合檢測ROC曲線下面積比較

3 討論

女性中發病率第一的腫瘤是乳腺癌。乳腺癌對女性造成的精神壓力較大，嚴重危害患者的健康。早期的診斷對于治療乳腺癌以及預后有很重要的意義。診斷乳腺癌的主要方法包括病理活檢、超聲等。對于早期乳腺癌患者，會有漏診情況。血清腫瘤標志物的濃度發生變化，早期診斷以血清的腫瘤標志物作為指標[8]。近年，血清學的診斷研究逐漸開展于臨床上，如果將其用于診斷乳腺癌的中，必定能取得重要的進步[3]。

CEA作為廣譜的腫瘤標志物，在多種疾病中已檢測到異常。有學者發現，乳腺癌患者的血清中CEA水平明顯高于對照組，與乳腺癌疾病相關。其他研究發現，CEA對于乳腺癌的病情評估、預后的預測等具有重要的價值，靈敏度低，特異度差，將其只作為乳腺癌疾病的診斷指標是不完全準確的[9-10]。本研究結果表明觀察組的血清CEA均顯著高于對照組；對照組2例CEA陽性，陽性率為2.5%；觀察組30例CE A陽性，陽性率為37.5%；兩組陽性率差異有統計學意義(P<0.05)，但是靈敏度和特異度較低。

一些研究報道血清sE-cadherin的水平因細胞因子的產生、腫瘤的發生而升高，在乳腺癌患者的血清中sE-cadherin的水平會顯著升高。研究發現，sE-cadherin可破環細胞的黏附作用，競爭性的刺激一些去整合素的基質金屬蛋白酶和某些基質金屬蛋白酶的表達等促進腫瘤細胞的增值、分化和遷移。sE-cadherin與人的表皮生長因子一些受體家族相關，在Her-2陽性表達的三陰性乳腺癌和乳腺癌患者的血清中，sE-cadherin的水平顯著升高。現在研究基本已經證實了E-cadherin在乳腺癌患者中表達顯著增高及診斷作用，還有研究表明其含量于乳腺癌分期、預后等密切相關，有望作為其特異性的腫瘤標志物[11]，但是目前關于血清sE-cadherin在乳腺癌中的表達及診斷效能的研究還較少。

研究發現ICAM-1在惡性腫瘤細胞中會有表達，且ICAM-1的表達水平會與腫瘤的侵襲生長、復發、轉移狀態等密切相關。可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)在健康人的外周血液中含量極低，在某些病理的狀態下可增高，也有研究發現乳腺癌患者血清中sICAM-1的濃度會有顯著的增加[5]。

本研究結果顯示觀察組的血清sE-cadherin、sICAM-1均顯著高于對照組。觀察組的sE-cadherin(31.25%)、sICAM-1(33.75)陽性率顯著高于對照組。Ⅲ～Ⅳ期乳癌患者的 sE-cadherin、sICAM-1、CEA水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期乳癌患者。聯合檢測的ROC曲線下面積高于血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA，聯合檢測的檢測臨界值顯著高于單項檢測，具有較高的診斷價值，其靈敏度和準確度顯著高于單項檢測，陽性預測值與陰性預測值均在80%以上。陳士華等[12]的研究發現，CA153、 CEA 、CA125聯合檢測的陽性率明顯高于單一的指標；易琳等[13]證實檢測單項腫瘤標志物，診斷早期的乳腺癌中價值不高，CA153、CEA3和CA125項聯合后可有效提高乳腺癌的診斷；安雪青等[14]的研究證實血清CXCL5聯合SDF-1較單純應用該2個指標，更能有效的診斷乳腺癌，本文研究結果也和以上學者的結果相一致，證實了聯合檢測乳腺癌疾病的診斷價值更高。

4 結論

血清sE-cadherin、sICAM-1與CEA水平進行聯合檢測對疾病早期診斷的靈敏度較高，對于患者的病情發展具有一定的預測作用，建議在臨床進行推廣。