巨噬細胞在弓形蟲感染中的作用

邸絲雨 劉倩倩 崔健 苑文英

摘 要：宿主的固有免疫提供主要抗弓形蟲作用，并影響著隨后的適應性免疫。尤其是巨噬細胞，能夠吞噬病毒、細菌和寄生蟲等病原體，通過細胞內(nèi)的一氧化氮、多胺等多種機制將病原體清除。機體的一氧化氮合酶和精氨酸酶共同作用于同一底物精氨酸，分別生成一氧化氮和多胺對機體起作用，二者相互抗衡。

關鍵詞：弓形蟲; 巨噬細胞; NO; 多胺

中圖分類號：S852.7? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ?文章編號：1006-3315（2019）05-196-001

剛地弓形蟲是一種嚴格的細胞內(nèi)寄生的原蟲，能夠感染所有有核細胞，是艾滋病或器官移植等使用免疫抑制劑導致免疫功能低下者受累或死亡的主要原因之一。北美和歐洲弓形蟲基因型主要有TypeⅠ，TypeⅡ，TypeⅢ三種，其中，TypeⅡ型使巨噬細胞向經(jīng)典途徑激活的巨噬細胞極化，而TypeⅠ和TypeⅢ型蟲株使巨噬細胞向旁路途徑激活的巨噬細胞極化[1]，分別對弓形蟲產(chǎn)生不同程度的抵抗作用。

TypeⅡ型弓形蟲感染人體后，會刺激巨噬細胞向M1型極化，M1型巨噬細胞能夠利用活性氧化物抑制和殺滅胞內(nèi)寄生蟲，Th1細胞分泌的IFN-γ和體內(nèi)微生物產(chǎn)生的脂多糖能激活M1，活化的M1釋放NO損傷微生物。在生理狀態(tài)下，人及其他哺乳動物巨噬細胞的誘導型一氧化氮合酶和精氨酸酶共同作用于同一底物L-精氨酸。iNOS催化L-精氨酸所產(chǎn)生的NO對細胞內(nèi)的病原體具有殺滅或抑制作用，高濃度的NO與巨噬細胞抵御弓形蟲感染的作用機制密切相關[2]，但過高也會引起宿主本身的病理性損傷。

NO能夠控制弓形蟲感染急性期反應，通過與蟲體的硫鐵蛋白中心結合，抑制了蟲體線粒體的有氧呼吸[3]，殺滅細胞內(nèi)的速殖子，或使速殖子向緩殖子轉(zhuǎn)換。

孕婦容易感染弓形蟲。感染了弓形蟲的孕婦和懷孕小鼠既具有高水平的Th1型反應因子TFN-γ[4]和NO，同時也具有高水平的Th2型反應因子IL-10[5]，對弓形蟲的易感性可能與NO抑制淋巴細胞的增殖有關。在弓形蟲感染的早期，高水平的TFN-γ和NO引起的Th1型反應對宿主起保護作用，但隨后Th1型反應需要由Th2型反應來代替，以避免免疫病理現(xiàn)象的發(fā)生，有研究則進一步證實Th2型反應增強了宿主對弓形蟲的易感性。宿主可通過巨噬細胞分泌的NO等物質(zhì)來抑制弓形蟲對機體的損傷，從而保證宿主細胞的各種機能正常運轉(zhuǎn)，同時，弓形蟲也可通過多種途徑為自身生長和繁殖創(chuàng)造條件。例如弓形蟲可抑制細胞凋亡，一方面有利于與蟲體的增殖，另一方面也是引起宿主感染的持續(xù)和感染范圍播散的原因。從寄生關系演化的視角來認識，宿主細胞為弓形蟲提供了生長發(fā)育所必須的場所和營養(yǎng)，并且屏蔽了宿主免疫系統(tǒng)對蟲體的快速和直接的攻擊，弓形蟲會通過發(fā)展多種途徑來抑制凋亡，使蟲體獲得了繁殖與發(fā)育的充分條件和時間，從而引起感染的持續(xù)和感染范圍的播散。

旁路途徑激活的巨噬細胞（M2）因缺乏對寄生蟲的防御能力，為弓形蟲生存繁殖創(chuàng)造了有利條件，并成為弓形蟲在體內(nèi)播散的重要載體。Th2細胞分泌的IL-4和IL-13能夠活化M2[6]，而M2能夠大量分泌免疫抑制因子IL-10，并且抑制IL-1，IL-8，IL-12及TNF等促炎因子的分泌。另外，M2上調(diào)精氨酸酶-1的表達，通過與iNOS對相同底物L-精氨酸的競爭，抑制NO的生成，表現(xiàn)出對寄生蟲胞內(nèi)感染的免疫抑制效應。Arg-1能利用L-精氨酸生成脯氨酸，而弓形蟲可以以ATP的形式將其代謝掉，為弓形蟲的寄生提供有利的生存條件[7]。

脯氨酸屬于多胺，多胺中帶有正電荷的氨基使它們和帶有負電的磷酸基的DNA和RNA結合，促進細胞中DNA的轉(zhuǎn)錄和RNA的翻譯，它們還能和膜上的蛋白質(zhì)或磷脂結合，使膜保持穩(wěn)定性，促進細胞的生長和分化，因此，弓形蟲必須利用宿主的多胺來滿足自身的生長和增殖。而且多胺同時導致NO分泌量降低，抑制宿主細胞的炎癥反應，有利于弓形蟲的繁殖[8]，待蟲體數(shù)量超過負荷，感染巨噬細胞就會破裂，蟲體再次擴散并感染其他宿主。

通過使用多胺結構類似物競爭性的抑制多胺合成酶或誘導多胺分解酶的活性，拮抗細胞內(nèi)多胺的功能：多胺類似物與天然多胺具有相似的化學結構，多胺轉(zhuǎn)運系統(tǒng)雖然可以識別和攝取多胺類似物，但多胺結構類似物不能替代多胺的功能，可以作為生物源多胺的轉(zhuǎn)運抑制劑，減少外源性多胺的攝入，造成內(nèi)源性多胺的耗竭，從而發(fā)揮抑制作用。多胺結構類似物還可以誘導細胞凋亡，從而起到抑制弓形蟲的作用[9]。

綜上所述，弓形蟲感染機體后在固有免疫中巨噬細胞產(chǎn)生NO在抗弓形蟲機制中起到關鍵作用，而多胺則有利于弓形蟲在宿主巨噬細胞中的增殖。

參考文獻：

[1]張倩.不同基因型弓形蟲成囊株感染大鼠腹腔巨噬細胞誘導Arg-1合成機制的研究[D]安徽省合肥市安徽醫(yī)科大學，2013：1-62

[2]巢靜.Chinese1型弓形蟲株對孕大鼠巨噬細胞亞型偏移的影響及ROP16對細胞凋亡的誘導作用[D]安徽省合肥市安徽醫(yī)科大學，2015：1-60.

[3]王璐，張義華，孔蘭婷等.姜黃素對弓形蟲感染小膠質(zhì)細胞NO的產(chǎn)生及iNOS表達的影響[J]中國人獸共患病學報，2013，29（04）：375-379.

[4]Kelly J.Pittman，Laura J. Knoll. Long-Term Relationships： the Complicated Interplay between the Host and the Developmental Stages of Toxoplasma gondii during Acute and Chronic Infections[J] Microbiology and Molecular Biology Reviews，2015，79（4）

[5]楊瑞，劉銀花，夏嬙.一氧化氮在弓形蟲致生精細胞損傷中的作用[J]現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，25（7）：966-967

[6]孔蘭婷.孕期弓形蟲感染誘導的巨噬細胞亞群的偏移及其對不良妊娠的影響[D]安徽省合肥市安徽醫(yī)科大學，2013：1-52

[7]唐媛媛.弓形蟲Chinese-1基因型蟲株誘導巨噬細胞偏移應答的研究[D]安徽省合肥市安徽醫(yī)科大學，2014：1-55

[8]申善良.弓形蟲Prugniaud株慢性感染小鼠腦部包囊的時空分布特征及其對多胺代謝酶和神經(jīng)遞質(zhì)的影響[D]廣東省廣州市南方醫(yī)科大學，2013：1-84.

[9]宋佳.體外多胺微環(huán)境對人結腸癌細胞HCT116遷移的影響[D]河南省開封市河南大學，2015