加味苓桂術甘湯治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床研究?

高 蕊 鄭 剛△ 任耀龍 張陽陽 張 騫

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000）

慢性心力衰竭是各類心血管疾病的終末期表現和最主要的臨床死因，具有發病率高、致殘率高、病死率高的特點。目前，利尿劑仍是治療慢性心衰的基石，可有效減輕心臟負荷、控制體液潴留，改善臨床癥狀。但研究表明，在慢性心衰患者中有38%的患者有發生利尿劑抵抗的風險，是導致死亡的獨立危險因素［1-2］。目前臨床針對利尿劑抵抗采取的治療對策［3］，主要包括增加利尿劑劑量、使用不同種類的利尿劑以及加用腎血管活性藥物、補充蛋白、靜脈輸注重組人B型利鈉肽、超濾等，但仍存在治療無效率高，副作用多等問題。本研究擬觀察加味苓桂術甘湯治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床療效，探索利尿劑抵抗的中醫治療方法。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］。心功能分級參照美國紐約心臟病學會（NYHA）1982年標準。利尿劑抵抗診斷標準［5］：每日口服利尿劑量——呋塞米＞80 mg或托拉塞米＞40 mg或布美他尼＞2 mg而24 h尿量少于800 mL者。中醫辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］，辨證分型屬腎虛血瘀。主癥為心悸、氣短、疲乏無力、胸悶痛、動則氣喘、腰膝酸軟、五心煩熱、畏寒肢冷、頸靜脈充盈或怒張；次癥為面浮肢腫、頭暈耳鳴、小便短少、肢體麻木或偏癱、失眠、面色晦暗；舌質黯紅或暗淡（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲青紫）、苔少薄白，脈細數、結代或澀。凡具備主癥中任意2項和次癥中任意3項者及以上，即可辨為腎虛血瘀證。2）納入標準：符合西醫慢性心力衰竭的診斷標準同時符合利尿劑抵抗標準；符合中醫心力衰竭腎虛血瘀證型辨證標準；年齡45～75歲；病程5～15年；意識清楚，可正常交流；左心室射血分數（LVEF）≤40%；患者或家屬簽署知情同意書；本研究經筆者所在醫院倫理委員會批準。3）排除標準：患有肝、腎、內分泌系統、血液系統等嚴重原發性疾病者；患有危及生命的嚴重疾病（合并急性心肌梗死、心源性休克、急性心肌炎、嚴重心律失常伴有血流動力學改變）者；惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期婦女；過敏體質及對多種藥物過敏者；精神異常及依從性差者；近1個月內參加其他臨床試驗者；未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效及安全性評價者。

1.2 臨床資料 選取2018年4月至2019年2月于陜西中醫藥大學附屬醫院心血管科住院符合納入標準的患者50例，以隨機數字表法將受試者分為觀察者與對照組各25例。由于試驗終末脫落3例，最終進入有效統計患者共為47例。觀察組24例，男性14例，女性10例；平均年齡（62.07±9.50）歲；病程5～15年，平均（7.91±2.14）年；心功能Ⅲ級11例，心功能Ⅳ級13例；基礎病冠心病13例，擴張型心肌病1例，風濕性心臟病3例，高血壓病12例，糖尿病5例，其他2例。對照組23組，男性12例，女性11例；平均年齡（61.47±11.15）歲；病程5～15年，平均（8.22±2.95）年；心功能Ⅲ級10例，心功能Ⅳ級13例；基礎病冠心病14例，擴張型心肌病2例，風濕性心臟病3例，高血壓病11例，糖尿病7例，其他1例。兩組性別、年齡、病程及基礎病等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予慢性心力衰竭的西醫標準化治療方案，包括治療原發病、去除誘因、臥床休息、吸氧、限制水鹽攝入、控制液體總入量（＜2000 mL/d），控制血壓、血糖等基礎治療。根據我國《慢性收縮性心力衰竭治療建議》［7］，依據病情對照組采用規范西藥治療方案，給予足量的利尿劑如呋塞米片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163，20 mg/片）80～100 mg/d、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）如鹽酸貝那普利（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514）75 mg或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）如氯沙坦鉀片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20180054，50 mg/片）50～100 mg/d，β受體阻滯劑如酒石酸美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391）25～50 mg/d、醛固酮受體拮抗劑如螺內酯（國家集團武漢中聯四藥藥業有限公司，國藥準字H42020343）20～40 mg/d、洋地黃類藥物如地高辛片（賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準字H33021738，0.25 mg/片）0.25 mg/d，硝酸酯類藥物如消心痛（太原市振興制藥有限責任公司，國藥準字H14021755）15 mg/d。根據病情變化適當調整治療方案。療程2周。觀察組在西醫標準治療基礎上加服加味苓桂術甘湯，方藥組成：茯苓15 g，桂枝10 g，白術10 g，甘草6 g，黃芪30 g，淫羊藿15 g，丹參10 g，桃仁10 g，人參10 g，炒葶藶子15 g，車前子30 g等。以上中藥制成免煎顆粒（由陜西中醫藥大學附屬醫院配制），兌水至100 mL/次，每日2次，療程2周。

1.4 觀察指標及療效標準 1）中醫癥狀療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］判定中醫癥狀療效，以療效指數作為療效評價依據，兩組由同1名心內科主治醫師在治療前、治療第14日各評價1次。對各個患者癥狀和體征進行量化分級，根據病情分無、輕、中、重度，分別記為0、2、4、6分，舌脈進行具體分析，不計分。顯效為臨床癥狀完全或基本消失，積分減少≥70%；有效為臨床癥狀好轉明顯，積分減少≥30%；無效為治療后的積分減少＜30%；加重為治療后的積分大于治療前積分。療效指數=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。2）心功能分級及運動耐量療效：參照美國紐約心臟病學會（NYHA）1928年標準，依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］判定心功能分級，心衰基本控制或心功能改善2級以上為顯效；心功能改善1級但不足2級為有效；心功能改善不足1級為無效。總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。以6 min步行距離（6 MWT）、LVEF評價心功能，觀察治療前后心功能的分級變化。6 MWT＜150 m為重度心功能不全，150～425 m為中度心功能不全，426～550 m為輕度心功能不全。LVEF的測定：觀察記錄并對比兩組患者治療前后心臟超聲指標左心室射血分數（LVEF）改善情況。3）24 h尿量及體質量變化：留取治療前、治療后第14日患者的24 h尿量（采集過程中囑患者規律飲水、飲食）。分別記錄兩組患者治療前后體質量（均于早晨在著裝相同情況下排空大小便后空腹測定）。4）腦鈉肽（BNP）的測定：分別觀察并記錄兩組患者治療前后BNP指標情況。5）觀察電解質情況以及血、尿、糞便常規和肝、腎功能等安全性指標：監測用藥的安全性，記錄用藥期間的不良反應。

1.5 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料用頻數、構成比或百分比描述，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例脫落情況 本研究共脫落3例，其中觀察組1例，因家庭經濟困難提前出院；對照組2例，1例入院后第5日因家庭瑣事自動出院，1例因病情基本痊愈于治療第8日出院。脫落病例均未納入14 d的療效評價及統計分析。

2.2 兩組中醫癥狀療效比較 1）中醫證候療效積分比較。見表1。兩組治療前中醫證候療效積分比較差異不大（P＞0.05）。經Ridit分析，兩組第3、7、10日隨訪點的中醫證候療效積分均較治療前降低（P＜0.05）；第3、7、10日時，治療組中醫證候療效積分優于對照組（均P＜0.05），且自治療第3日起，治療組中醫證候療效積分在各訪視點均優于對照組（均P＜0.01）。2）中醫癥狀療效比較。見表2。觀察組總有效率高于對照組（均P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后心功能比較 見表3。兩組治療后LVEF、6 MWT均較治療前改善（P＜0.05），且治療組改善比對照組更明顯（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后24 h尿量、電解質、BNP情況比較 見表4。治療前兩組24 h尿量及血鉀、血鈉水平、BNP情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組24 h尿量均較治療前明顯增加，觀察組尿量高于對照組（均P＜0.05）；治療后兩組BNP水平較治療前明顯降低，觀察組水平低于對照組（均P＜0.05）；治療后對照組血鉀較治療前降低（P＜0.05），觀察組血鉀水平治療前后無明顯改變（P＞0.05）。兩組治療前后血鈉水平比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 兩組中醫證候療效積分比較（分，±s）

表1 兩組中醫證候療效積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療同期比較，△P＜0.05

組 別n 治療前 第3日 第7日 第10日 治療后觀察組對照組242332.49±18.4230.84±10.5128.76±12.14*△31.43±13.22*21.43±11.65*△27.54±11.32*12.64±9.21*△18.76±10.73*7.83±6.52*△12.44±6.16*

表2 兩組中醫癥狀療效比較（n）

表3 兩組心功能改善情況比較（±s）

表3 兩組心功能改善情況比較（±s）

組別觀察組（n=24）對照組（n=23）時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）35.47±4.5346.42±7.54*△35.91±4.0238.74±6.21*6MWT（m）187.01±57.85380.04±11.92*△208.03±32.88321.02±18.74*

2.5 安全性評價 兩組治療前后血、尿、便常規及肝腎功能檢測指標均正常，治療前后組內及組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

根據慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫學“心水”“心痹”“心脹”“心咳”“喘證”“水腫”“怔忡”“心悸”“胸痹”等范疇［8］，該病主要病機為心陽不足、腎元虛損，溫煦失責致脾失健運，水飲停聚、瘀血阻滯，其病位在心，而本在腎，與脾肺關系密切。腎虛為本，血瘀為標，相互影響，由虛致瘀，血瘀反之可加重腎虛，故虛瘀夾雜貫穿于本病的全過程。慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗臨床癥狀較復雜，易出現電解質紊亂、低血壓、糖脂代謝紊亂等副作用，預后差，病死率極高，嚴重影響患者近期及遠期臨床療效，而西醫治療效果不理想，且增加了患者的痛苦及經濟負擔，這已成為臨床的一個棘手問題。因此采用中醫藥治療慢性心衰合并利尿劑抵抗具有良好的現實意義。

本研究選取張仲景治療痰飲的經典處方苓桂術甘湯為主方，以補虛化瘀，利水活血為主要治則。方中茯苓滲水利濕強心，桂枝溫通經脈助陽，白術健脾燥濕利水，甘草調和諸藥，四藥標本兼顧，共奏溫陽健脾利水之效。現代藥理研究已表明［9-11］，苓桂術甘湯具有強心、利尿、抗心肌缺血的作用，幾乎參與調控心血管事件鏈的全部環節，不僅能夠與西藥產生協同作用，還能抗動脈粥樣硬化、保護內皮細胞、降低心肌耗氧量、增強心肌收縮力，并且極少引起電解質紊亂等不良反應。故目前廣泛用于高脂血癥、高血壓、冠心病、心律失常及慢性心力衰竭的治療，療效確切［12］。如張國芳發現在西藥規范治療的基礎上加用苓桂術甘湯加減方，能明顯改善心陽虧虛、痰瘀互阻型患者的心功能療效、中醫證候療效、NT-proBNP血清水平，提高患者的生存質量，降低住院率，且無明顯不良反應，但對利尿劑抵抗方面無相關指標［13］。近年來譚春江等觀察以苓桂術甘湯為主組成的心水通膠囊治療慢性心力衰竭患者利尿劑抵抗的臨床治療效果，研究發現可以改善患者尿量、心臟射血分數，緩解臨床癥狀，并對肝腎功能無明顯影響［14］。這體現了中醫藥治療慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗獨特的優勢，為治療利尿劑抵抗提供了好的治療方向和發展前景。故在苓桂術甘湯基礎上，加用黃芪、淫羊藿補腎氣、腎陽，心陽得補而得治。丹參、桃仁性平偏涼，活血化瘀，防上藥溫補太過。西醫認為活血化瘀類藥物能改善心功能，擴張血管，增加心肌供血，對治療慢性心衰有著較好療效［15-18］。少量人參可以改善血流動力學，有利于心臟功能及結構的改善［19］。葶藶子、車前子合用利水消腫，體現了治療水腫病的分經論治［20］。本研究采用加味苓桂術甘湯治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗，結果顯示總有效率87.50%，治療后中醫癥狀療效優于對照組，說明加味苓桂術甘湯可有效緩解患者臨床癥狀。

LVEF及6 MWT是評價心功能的重要指標，能較好地預測心衰患者的發病和死亡率。本研究結果顯示觀察組患者LVEF及6 MWT改善程度優于對照組，提示加味苓桂術甘湯能增加尿量，有效改善心衰患者的心功能，且不易引起電解質紊亂，其機理可能與補氣利水中藥通過調節肺、脾、腎等一系列調節水液代謝的臟器的功能，使之陰陽平衡來完成利水作用，而減輕心臟前負荷、增加心肌收縮力等機制有關。

綜上所述，加味苓桂術甘湯在治療腎虛血瘀型慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗方面確實有效，且副作用較少，值得深入研究。但是本研究收錄病例較少，指標相對簡單，今后應努力優化組方，為中醫藥治療心衰提供更科學合理的依據，進一步論證其作用機制，以便準確、全面地反映加味苓桂術甘湯治療腎虛血瘀慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床療效。

表4 兩組治療前后各項指標比較（±s）

表4 兩組治療前后各項指標比較（±s）

組別觀察組（n=24）對照組（n=23）時間治療前治療后治療前治療后24 h尿量（mL/d）719.45±146.582247.15±720.15*△665.26±124.391465.26±124.39*BNP（pg/mL）5768.50±194.302468.90±382.50*△5809.20±178.603149.60±307.40*血鉀（mmol/L）3.92±0.343.82±0.293.94±0.283.50±0.37*血鈉（mmol/L）136.57±5.42138.12±4.94136.49±4.06134.28±4.89