溫陽化濁退黃湯治療乙肝相關慢加急性肝衰竭的臨床研究?

王秀峰 鐘云青 張榮臻 毛德文

（廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一組由慢性肝病為基礎、急性肝內外損傷為誘因，伴有多器官功能衰竭和早期高死亡率為特點的臨床綜合征［1］。ACLF因其病情兇險、并發癥多、病死率極高，治療難度大，成為當前研究的難點、熱點疾病之一。在我國，乙型肝炎病毒（HBV）相關ACLF占該病發病率榜首，防治形勢十分嚴峻。ACLF目前缺乏特異、有效的治療靶點和干預手段，若不及時行肝移植，住院病死率大于70%［2］。近年來，有不少臨床研究報道了中醫藥在治療肝衰竭方面的優勢，認為其能有效地改善ACLF患者的臨床癥狀，促進黃疸消退，提高治療效果，降低病死率，其作用也逐漸受到關注［3］。廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科為廣西中醫肝病臨床醫學研究中心，通過前期對廣西地區肝衰竭患者的體質調查，認為陽虛瘀黃證是ACLF主要中醫證型之一［4］。該中心以中醫辨證論治為基礎，基于扶陽學派“陽主陰從觀”及肝衰竭“毒邪-毒濁致病”學說，創立了溫陽化濁退黃湯，現以隨機對照的方法，從肝功能、凝血功能、MELD分值方面驗證溫陽化濁退黃方的臨床療效。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南》［5］《肝衰竭診療指南》［6］中的診斷標準來擬定；陽虛瘀黃證以國家“十一五”科技重大專項“慢性重型肝炎證候規律及中西醫結合治療方案研究”制定的辨證分型方案進行辨證［7］。納入標準：符合HBV相關ACLF的西醫診斷標準；符合中醫陽虛瘀黃證辨證標準；年齡18～65歲，男女不限；本研究方案經廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（倫審［2016］）K12）；研究經患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：急性肝衰竭（亞急性肝衰竭）、慢性肝衰竭者；其他病毒感染、酒精性、自身免疫性、藥物性、中毒性、寄生蟲、代謝性疾病導致的肝衰竭者；合并肝腎綜合征、上消化道出血者；合并結石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸或合并淤膽型肝炎者；合并原發性肝癌或其他惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期婦女；合并其他嚴重的全身性疾病和精神病者；服用免疫抑制劑患者或器官移植者；近3個月參加其他藥物臨床試驗者。

1.2 臨床資料 選擇2016年8月至2018年4月廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科住院陽虛瘀黃證HBV相關ACLF患者128例。采用隨機數字表以1∶1比例分為治療組和對照組各64例。治療組男性46例，女性18例；年齡23～60歲，平均（41.75±11.21）歲。對照組男性42例，女性22例；年齡22～58歲，平均（38.79±9.93）歲。兩組患者的性別及年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 所有患者在一般支持治療、病因治療及并發癥的防治上均按照文獻［6］執行，采取臥床休息，糾正水/電解質和酸堿平衡紊亂，使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，補充白蛋白或新鮮血漿及抗肝損傷等治療。其中對照組按照指南進行治療，注射用復方甘草酸苷（成都苑東，國藥準字H20080540）160 mg，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每日1次；注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥，國藥準字H20041619）1200 mg兌入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；前列地爾注射液（北京泰德，國藥準字H10980024）10 μg，加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；20%人血白蛋白注射液（Grifols Biologicals Inc，A4AFC00032）10 g，靜脈滴注，每周2次。治療組在對照組的基礎上予溫陽化濁退黃湯：白附片30 g（先煎），干姜15 g，茵陳30 g，生大黃6 g，赤芍30 g，虎杖15 g，人參15 g，白術15 g，甘草10 g。每日1劑。中藥來源于廣西中醫藥大學第一附屬醫院中藥房，在煎藥室統一煎煮，煎取200 mL，用真空袋包裝（100 mL/袋），早晚分服。兩組均連續治療8周，觀察時間點為第0周、4周、8周。隨訪至第12周。

1.4 觀察指標 1）臨床療效。顯效：原有癥狀和體征輕度或明顯改善，外周血總膽紅素（TBIL）較治療前下降75%以上，或凝血酶原活動度（PTA）較治療前提高50%以上，且穩定在2周以上，波動不明顯。有效：癥狀有所改善，外周血TBIL較治療前下降25%以上，或PTA較治療前提高25%以上。無效：治療后患者癥狀和體征無改善，TBIL及PTA無改善或惡化。死亡：經治療無效死亡。2）實驗室指標：主要肝功能包括總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（GOT）、白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）；凝血功能包括凝血酶原活動度（PTA）、國際標準化比值（INR）。3）MELD分值：MELD分值=3.8×loge（總膽紅素mg/dL）+11.2×loge（INR）+9.6×loge（肌酐mg/dL）+6.4×（病因：膽汁淤積或酒精性為0，其他為1）［8］。

1.5 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療8周療效比較 見表1。治療組8周內死亡9例，對照組死亡14例，此23例患者僅計入總有效率評價。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療8周療效比較（n）

2.2 兩組治療前后肝功能比較 見表2。治療后兩組患者的TBIL、ALT、GOT均下降，ALB、CHE均上升（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間TBIL、ALT、GOT、ALB及CHE水平比較治療組改善優于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

與本組第0周比較，?P＜0.05；與對照組同一時間比較，△P＜0.05。下同

CHE（U/L）2829.16±854.054410.29±925.80*△6931.80±1511.60*△3038.24±766.393939.16±601.47*4549.56±986.31*組別治療組（n=55）對照組（n=50）時間第0周第4周第8周第0周第4周第8周TBIL（μmol/L）375.65±76.55232.19±44.90*△96.07±16.43*△361.24±83.09298.20±35.59*187.08±34.10*ALT（U/L）368.29±70.9799.67±25.34*△46.25±7.76*△351.38±37.14128.06±26.94*67.36±13.21*GOT（U/L）255.00±71.7278.76±24.24*△37.91±14.51*△247.52±80.2997.18±26.29*51.32±13.34*ALB（g/L）22.24±3.4329.49±3.88*△34.16±4.56*△22.74±4.0725.94±4.46*31.90±4.51*

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見表3。治療后兩組患者的PTA及INR均有改善（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間PTA及INR比較治療組改善優于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

組別治療組（n=55）對照組（n=50）時間第0周第4周第8周第0周第4周第8周PTA（%）25.71±4.6049.64±9.12*△57.75±6.61*△26.82±4.3138.50±7.23*48.10±6.67*INR 2.45±0.511.57±0.17*△1.14±0.18*△2.29±1.151.78±1.27*1.25±0.24*

2.4 兩組治療前后MELD評分比較 見表4。治療后各個時間點兩組MELD評分均下降（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間MELD評分比較治療組低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MELD評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MELD評分比較（分，±s）

組別治療組對照組n 5550第0周25.69±3.5624.50±4.11第4周18.56±2.90*△21.34±2.85*第8周14.16±2.31*△17.66±2.68*

2.5 安全性評價 治療組中有2例患者服用中藥后出現輕微惡心欲吐、腹瀉等癥狀，經對癥處理后緩解，不影響繼續治療；對照組患者治療過程中未出現不良反應。

2.6 兩組12周隨訪存活率比較 治療組存活52例（94.55%），死亡3例（5.45%）；對照組存活40例（80.00%），死亡10例（20.00%），治療組存活率高于對照組（P＜0.05）。

3 討論

ACLF是臨床危重癥，是目前肝病領域最具挑戰的疾病之一，尚缺乏特異的治療手段，肝移植雖能使ACLF患者生存率顯著提高，但卻由于供肝、經濟等諸多因素的限制，無法滿足大多數患者的需要。目前內科綜合治療依然是ACLF的優選方案。因此，提高內科治療的療效是改善ACLF預后的關鍵措施，也是提高肝衰竭生存率的根本辦法，是肝病領域亟待解決的醫學難題。

中醫學并無“肝衰竭”病名，依據證候表現從“黃疸”“瘟黃”“急黃”“天行發黃”等病論治。ACLF多因正氣不足，復感疫毒，深伏體內，伏而不發，適時而作，正邪交爭所致［9］。如《瘟疫論·上卷·原病》所說“本氣充滿，邪不易入”。若正氣虛弱，邪氣則乘虛侵入發病。筆者則認為“毒邪”是肝衰竭發病的外因，“毒濁”是肝衰竭進展的內因，“毒濁”為致病之因，貫穿于疾病的始終，“陽虛”為病變之本。其病機可概括為毒濁致傷于肝，毒濁交織，脾失健運，陽氣衰微，運化無力，氣無從生，氣虛無力，血行不暢則血瘀；氣虛日久，必損及陽，陽氣損耗［10］。結合我中心前期回顧性調查研究結果顯示ACLF具有一定的中醫證候分布特點和演變規律，久病則容易導致機體陽氣損耗，陽虛瘀黃證為ACLF主要中醫證型［4］。

肝衰竭的治療需早期顧護胃氣，本著“虛虛實實，補不足，損有余”原則，辨證施治［11］。《素問·陰陽應象大論》曰“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本”。扶陽理念始于《黃帝內經》“凡陰陽之要，陽密乃固”，說明在陰陽這對矛盾中，陽是起主導作用的，指出了扶陽的重要性［12］。隨著肝衰竭研究的不斷深入，不難發現肝衰竭中脾陽虛、腎陽虛較為明顯，故扶陽法已成為治療ACLF的常用方法之一［13］。扶陽學派的基本治則是病在陽者，扶陽抑陰；病在陰者，用陽化陰。據此，我中心確立了ACLF陽虛瘀黃證的治法為扶陽培土、解毒化瘀退黃，并凝練出溫陽化濁退黃湯。該方系在解毒化瘀顆粒治療急性肝衰竭的基礎上變裁而來的有效復方，經過長期臨床實踐表明該方對促進黃疸消退和降低肝衰竭的病死率等方面有良好的臨床療效。方中白附片溫陽化濁為君，干姜、白術溫中健脾，茵陳、生大黃利濕退黃共為臣，佐以虎杖解毒散瘀，赤芍活血化瘀，人參益氣健脾，加入甘草調和諸藥。諸藥相配，共奏溫陽化濁、解毒退黃之功效。

本研究采用溫陽化濁退黃湯作為干預措施，以臨床療效、肝功能、凝血功能及MELD分值作為療效評價指標。研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組，治療組患者的肝功能（TBIL、ALT、GOT、ALB、CHE 水平）、凝血功能（PTA、INR）及MELD評分的改善程度優于對照組。在常規西醫治療基礎上，加用溫陽化濁退黃湯有助于改善陽虛瘀黃證HBV相關ACLF患者的臨床療效、肝功能及凝血功能，降低MELD分值，阻遏病情進展，具有較好的治療效果，明顯優于單純西醫治療組。經隨訪12周，治療組存活率也高于對照組。溫陽化濁退黃湯不良反應發生率低，程度輕微，經對癥處理后緩解，不影響繼續治療。國內基于扶陽思想運用以溫通類為主的代表方劑如茵陳四逆湯、茵陳術附湯治療ACLF患者的報道［14-16］，發現該類方劑能明顯地提高ACLF患者治療有效率，改善患者肝功能指標，提高患者的存活率，研究結果與我們的研究相類似，可見溫通類方藥在治療ACLF方面具有肯定的療效。

綜上，對于陽虛瘀黃證的ACLF患者，在西醫治療的基礎上加用溫陽化濁退黃湯治療，療效確切，行之有效，可發揮中醫藥的優勢，值得在臨床工作中推廣應用。但溫陽化濁退黃湯對ACLF的調控作用及分子機制尚不清楚，有待于進一步的研究。