慢性阻塞性肺疾病病理學演變與影像學分析

夏書月，楊峰

（1.沈陽醫學院附屬中心醫院呼吸與危重癥醫學科，遼寧 沈陽 110024；2.放射科）

心血管疾病、癌癥、慢性呼吸道疾病和糖尿病等慢性非傳染性疾病是當今最大的殺手。作為全球四大慢性病之一，呼吸系統疾病已構成中國人重大健康問題。2016年10月中共中央、國務院發布的《健康中國2030規劃綱要》明確提出了至2020年重大慢性病過早死亡率較2015年降低10%，2030年較2015年降低30%的工作目標。2018年國際呼吸學會發布《呼吸疾病的全球影響》第2版指出：“呼吸系統疾病是世界上死亡和致殘的主要原因，給全球帶來了巨大的健康負擔。全球大約6 500萬人患有慢性阻塞性肺 疾 ?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），每年有300萬人死于COPD，成為全球第三大死因?！?018年《中國慢性呼吸疾病的流行狀況與防治策略》白皮書權威發布“全國COPD總患病人數為9 990萬，即約1億人，已經成為與高血壓、糖尿病「等量齊觀」的最常見慢性疾病，構成我國重大疾病負擔”。目前，COPD成為全球醫學研究的焦點。

COPD病理學研究的目的是要揭示在遺傳因素、先天/發育異常、吸煙、室內生物燃料燃燒、職業粉塵、霧化煙、燃料或其他化學等因素作用下疾病發生發展的規律。早期對COPD病理研究的目的是主要以定性為主，鑒別COPD與哮喘、支氣管擴張和肺間質疾病之間差異［1］。但隨著COPD臨床研究的深入及現代病理學研究吸納了當今分子生物學的最新研究方法，將病理學研究重點轉向定量研究，深入到亞細胞、蛋白表達及基因的改變來分析COPD臨床與生理，形態結構與組織、細胞的化學變化的關聯性及基因調控，從而獲得了大量的更多更新的信息，大大加深了疾病研究的深度，這是以往研究難以實現的［2］。

計算機體層攝影術（computed tomograhy，CT）的問世是醫學影像學發展史上的重大革命。1972年Hounsfield和Ambrose在英國放射學年會上發表正式論文，宣告CT掃描機的誕生。此后，計算機及其軟件技術不斷發展，頭顱CT、全身CT、螺旋CT和超高速CT等不斷問世。近年來，隨著多排螺旋CT（multi-detector computed tomography，MDCT）的普及，CT在COPD診斷中的作用受到了越來越多的重視，特別是高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）能清晰顯示肺的細微結構，能評估肺氣腫改變程度和支氣管管壁的增厚情況，在COPD的早期診斷及預后評估方面起到非常重要的作用。

通過病理學和HRCT的聯合研究提示，COPD可分為小氣道壁增厚型（airway-dominant phenotype）、肺氣腫型（parenchyma-dominant phenotype）及混合型。這為COPD疾病診斷和治療提供新思路，為患者個體化治療的實現奠定了技術上的保障［3-4］。本文就COPD病理學改變與影像學表現進行綜述。

1 COPD定義的演進

COPD全球倡議（GOLD）于2001年首次發布COPD診斷、治療及預防全球策略，明確COPD定義：“是一種常見的以氣流受限為特征的不完全可逆的疾病，氣流受限進行性發展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關”。隨著研究的深入，于2006年和2011年進行2次修改，其COPD定義“是一種常見的以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限通常為進展性，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強相關。急性加重和合并癥影響患者的整體嚴重程度。”修改后的定義突顯三點：COPD是“可以預防和治療的常見疾病”；“不完全可逆性”變為“持續”的氣流受限；強調的是氣道和肺的慢性炎癥反應。GOLD 2017第4次全面修訂，其定義“是一種可以預防和治療的常見疾病，其特征是由氣道及肺泡異常所致的持續的呼吸道癥狀及氣流受限。這種異常通常與有毒顆?；驓怏w的顯著暴露引起的氣道和（或）肺泡異常有關?！笨梢娒恳淮蜟OPD定義的修訂都更接近疾病發生發展的本質。2018、2019 GOLD最新的COPD全球倡議中COPD的定義重點強調的是疾病可防可治，炎癥效應及不同個體的差異。所以COPD僅僅是“氣流受限”一組疾病之一，在臨床上還需要與支氣管哮喘、支氣管擴張和氣道閉塞等氣流受限的疾病鑒別和區分。只根據臨床表現難以實現，COPD病理學和影像學改變的研究新進展將會為臨床醫療提供可靠的診療手段。

2 COPD的病理學改變

早在20世紀，COPD病理學改變實際是對肺氣腫肺組織變化的描述，主要與肺結核的鑒別，其中包括大體和顯微鏡下描述以及對病理生理的早期推測［5-6］。進入21世紀，對COPD病理描述除了描述肺氣腫病理變化外，還有對氣道和肺血管方面的描述，出現COPD病理“三聯征”；同時COPD與間質性肺病并存引發關注，一直在不斷探索之中。

2.1 肺氣腫 肺氣腫是具有終末細支氣管遠端（呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的氣道永久性異常膨大，伴有氣道壁和肺泡壁非纖維化性破壞為特征的一種肺部病癥［7］。其定義中纖維化是特指大體纖維化而非顯微鏡下纖維化，目的是區分肺氣腫肺泡破壞與間質性肺疾病肺泡重構是不同的；而定義中的“破壞”的含義是與老年人代償性肺氣腫和先天性肺過度膨脹導致的單純肺泡擴大是不同的。

根據肺氣腫發生部位將肺氣腫分為4種［8-9］：（1）近端腺泡型肺氣腫（centriacinar emphysema）：膜性細支氣管因慢性炎癥而狹窄，使遠端終末細支氣管和呼吸性細支氣管過度充氣，囊狀擴張，而邊緣肺泡管、肺泡囊、肺泡很少受累。近端腺泡型肺氣腫最為常見，多累及上葉。吸煙者以中央型肺氣腫為主，塵肺以局灶性肺氣腫為主。（2）全腺泡型肺氣腫（panacinar emphysema）：從小葉中央到小葉周邊的所有肺泡、肺泡囊、肺泡導管均有肺氣腫改變，以肺下葉的病變較重，常見于α1-抗胰蛋白酶（蛋白酶）缺乏癥。（3）遠端腺泡型肺氣腫（distal acinar emphysema）：又稱間隔旁型肺氣腫（paraseptal emphysema），常見于年輕成人自發性氣胸，或與近端腺泡型肺氣腫（小葉中央型肺氣腫）相關。（4）瘢痕旁肺氣腫（paracicatricial emphysema）：伴有纖維化的氣腔擴大，常見于疤痕、不規則纖維化導致的肺氣腫。

肺的解剖結構中“小葉”和“腺泡”其實是具有同等意義的。小葉是一個大體和顯微鏡下的術語，其定義為胸膜和（或）其接壤的靜脈間隔包圍的肺實質。通常肺組織取材大約2～3 cm，所以在肉眼下可以大致看到。每個小葉包含3～6個腺泡。腺泡是肺的基本功能單位，從終末膜性細支氣管開始。終末膜性細支氣管是具有完整纖維肌肉壁的氣道，其連通3級呼吸性細支氣管（肺泡形成氣道壁的組成部分）。因此，在正常大體標本上不能觀察到腺泡，需要用三維結構來觀察3級呼吸性細支氣管與它們的肺泡管、肺泡囊和肺泡的分支的圓錐形排列。

近端腺泡型肺氣腫影響呼吸性細支氣管，與遠端肺泡減少有關。因為呼吸性細支氣管通常聚集在次級小葉中央，所以它們的破壞（近端腺泡破壞）被認為是小葉中心的一個孔，因此也稱小葉中央型肺氣腫。在全腺泡型（全小葉型）肺氣腫中，從呼吸性細支氣管到末梢肺泡腺泡擴大均勻分布。遠端腺泡型肺氣腫，幾乎整個腺泡的近端均為正常的，而遠端肺泡管和肺泡囊是異常的。瘢痕旁肺氣腫可見小葉的任何區域，因為它與先前炎癥過程的疤痕相關，如陳舊性肺結核［10］。

2.2 氣道的改變 氣道的病理變化是COPD臨床癥狀的核心。COPD氣流阻力增加與細支氣管（內徑小于2 mm）的變形、重塑和閉塞有關。肺氣腫的氣道變形突出了兩個重要的病理特征：一是炎癥為發病機制，二是呼吸性細支氣管為主要的受累部位［11］。吸煙者的細支氣管炎或呼吸性細支氣管炎病理上被認為是含有黃褐色細顆粒狀的巨噬細胞增加，其增加的巨噬細胞見于呼吸性細支氣管腔和相通的肺泡腔內。其他炎性細胞如中性粒細胞和嗜酸性粒細胞也有輕微的增加。淋巴濾泡或聚集體也常在氣道外膜內看見。肺泡壁輕度纖維化常與呼吸性細支氣管炎有關，但這不能推測是呼吸性細支氣管炎-間質性肺病的證據，其診斷要結合臨床表現［12］。

形態學分析拓展我們對膜性及呼吸性細支氣管氣道變形的了解［13］，同時也明確氣道狹窄常常伴有炎癥和纖維化以及細支氣管周圍肺泡附著物的損失。這些改變理論上與早期生理學研究認為COPD氣道阻力是由外周而不是中央氣道決定有關［14］。隨著肺生理測試技術對氣道功能障礙研究的深入，炎癥和纖維化成為細支氣管最重要的病理改變［15-16］。

普通CT分析氣道目前僅限于直徑大于2 mm的氣道。然而，最近，顯微CT（micro-computed tomography）與圖像計算結合發現末端膜性細支氣管數量的縮減先于肺氣腫性的肺組織破壞［17］。這些數據再次表明在COPD發生發展中，氣道、肺泡、肺血管損傷程度不同、損傷時間不同。

COPD氣道的變化也表現在氣道上皮細胞。在較大的傳導性氣道上皮細胞變化最明顯，常常是氣道假復層上皮（較大的氣道）出現杯狀細胞化生和鱗狀化生，而較小的氣道出現纖毛柱狀上皮化生。需要關注的是杯狀細胞化生常常是哮喘的一個病理學特征，在COPD患者見到這樣的氣道上皮變化是否提示存在氣道高反應性，需要進一步研究。事實上，哮喘氣道病理學和COPD氣道病理學之間存在重疊現象，僅僅基于傳導性氣道病理學評價來鑒別哮喘和COPD是非常困難的。

研究證實，鱗狀細胞化生促進了小氣道周圍纖維化［18］。氣道腔內的黏液分泌來自于上皮層中的杯狀細胞［16］，提示小氣道上皮細胞可能是一個非常重要的治療靶點。

2.3 肺血管的改變 早在1958年McLean［19］就描述了肺氣腫伴血管內膜增厚的問題。他發現血管彈性纖維網重疊致內膜增厚和細支氣管鄰近的動脈內膜呈斑片狀“破壞”，這些變化可能是繼發于細支氣管的炎性反應所致，進而誘發血管內血栓形成。McLean還認為這些改變不僅僅導致小動脈的狹窄和減少，還會出現血管舒張減弱，但先提條件是COPD內皮細胞功能障礙存在。

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PHT）是COPD重要的并發癥，同時也是COPD死亡風險的重要預測指標。在COPD發病因素中，PHT獨立于氣流受限嚴重程度之外的最強相關的預后因素［20］。保守估計，40歲以上的人大約8%將發展為 COPD［21］。COPD 6%會發生 PHT［22］。

研究顯示COPD患者動脈脈管系統內膜增厚是由平滑肌增殖，伴彈性蛋白和膠原蛋白二者的沉積所致［21-22］。在細小動脈和大動脈中，縱向平滑肌重塑導致肌層形成。血管重塑發生的機制及其生理后果可能與“內皮功能障礙”相關。其特征性改變是動脈對運動或乙酰膽堿、流量增加的刺激時沒有舒張反應。COPD患者內皮功能障礙，包括血管收縮物質增加和血管舒張物質不足，從而使血管收縮持續不緩解［22］。另外一些因素可能與血管活性物質的作用有關，如調節細胞生長和血管收縮的內皮素和一氧化氮合酶（eNOS和iNOS）。長期吸煙似乎是與COPD患者一氧化氮應答減弱［23］和肺動脈內皮依賴性舒張受損［24-25］有關。此外，還發現各種病因所致PHT患者的血管一氧化氮合酶表達下降［26］。此時血管肌細胞和成纖維細胞的增殖，導致血管壁增厚、管腔狹窄，血管舒張能力下降。基于COPD患者研究和動物模型實驗所獲結果，從而提出內皮細胞靶向治療學說。未來，有關內皮細胞深入研究，將會為COPD治療提供新的思路。

2.4 COPD和間質性肺疾病并存 吸煙不僅僅是COPD的高危因素，而且也會導致間質性肺炎/特發性間質纖維化的發病率增高。這些疾病與肺氣腫的共存并不罕見［27-29］。胸部HRCT通常顯示COPD的典型表現：上葉有小葉或混合小葉中心型和間隔旁肺氣腫，下葉有普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的典型表現：（1）明顯的網格改變、蜂窩改變伴或不伴牽拉性支氣管擴張；（2）以胸膜下、基底部分布為主。在大體和顯微鏡下的病理所見：典型的肺氣腫和UIP病灶區，斑片狀分布。這些區域常常伴有間質纖維化和活動性纖維母細胞灶［28］?？梢姴±砼cHRCT有著必然的聯系。因此活檢標本取材常在胸部CT的UIP的位置。

3 COPD HRCT影像學表現

HRCT是一次屏氣即可獲得全肺連續和（或）重疊的、近似各向同性的高分辨率薄層（0.75～1.5 mm）結構圖像，可以顯示肺的細微結構，能評估肺氣腫改變程度，支氣管管壁的增厚以及肺血管分布的一種重要的、非創傷性的手段。

3.1 氣道病變 中央氣道病變表現為：（1）支氣管管壁增厚及管腔狹窄；（2）劍鞘樣氣管，胸腔內經冠狀徑／矢狀徑＜0.67，氣管的橫斷直徑降至正常的60%以下；（3）氣管支氣管軟骨化。外周氣道病變表現為：細支氣管管壁增厚及管腔狹窄，HRCT上可以看到“樹芽征”。這被認為是小氣道阻塞的特征影像。病理上，“樹芽征”是細支氣管被黏液、膿液等阻塞而形成，并伴有細支氣管擴張、細支氣管管壁增厚及細支氣管周圍炎。

HRCT可早期發現小氣道病變，特別是呼氣相HRCT。呼氣時掃描主要顯示正常與異常肺之間微小差別。而吸氣相不明顯，甚至是正常［30］。

Fujimoto等［31］提出依據HRCT影像學的肺氣腫和支氣管管壁增厚程度的不同，將COPD分為A型、E型、M型影像表型。A型：無肺氣腫或輕微肺氣腫合并或不合并支氣管管壁增厚；E型：肺氣腫不合并支氣管管壁增厚；M型：肺氣腫合并支氣管管壁增厚。

3.2 肺實質病變 肺氣腫的HRCT表現為密度減低及沒有完整壁的區域，氣體潴留在HRCT上可以呈現“馬賽克灌注”。少部分也可見到UIP典型的表現［27］。

3.3 肺血管病變 影像學上缺乏特異性表現［32］。采用HRCT定量測量肺動脈直徑及肺小血管橫截面積來評價COPD患者肺小血管重塑，方法快速、簡單、有效，為COPD患者的病情評估提供了新的依據［31］。

4 發病機制

肺氣腫的發生機制有多種，其中炎癥和免疫系統在肺氣腫和氣道重塑中起重要的作用［33-36］。

4.1 蛋白酶/抗蛋白酶失衡假說 炎癥誘導的蛋白酶與抗蛋白酶失衡是肺氣腫發病公認的理論。一系列重要的蛋白酶如絲氨酸和金屬蛋白酶和誘導這些蛋白酶的炎癥級聯反應是導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡的主要原因。環境氧化劑具有促炎癥蛋白酶活化和抗蛋白酶失活雙重作用。

4.2 穩態的維護和修復系統失衡假說 這種假說表明肺內細胞凋亡與增殖之間存在固有的平衡，維持這種平衡的核心是作為生存信號的血管內皮生長因子。這種假說還表明由香煙煙霧活化的蛋白酶，神經酰胺和氧化應激誘導的細胞凋亡最后以衰老的病理過程產生肺氣腫。以上結果導致細胞脫落和肺泡壁完整性喪失。

上述理論另一種推測：自身免疫在腺泡中央型和全腺泡型肺氣腫發生起到重要的作用。有些研究數據表明獲得性免疫反應參與肺氣腫的發生和（或）發展。識別區的暴露、膜脂質改變和樹突狀細胞活化均可使活化的T細胞的全部趨向肺內皮和（或）上皮。

肺微生態在COPD患者宿主免疫反應中起到重要的作用。最近，Sze等［37］的研究發現，解析微生態不僅可以用來區分對照組和重度COPD肺組織的差異，還能表明微生物多樣性減少與肺氣腫樣肺組織破壞，氣道重塑和CD4 T細胞淋巴細胞集聚肺內有關。微生物與宿主炎癥反應之間的關系是雙向的，微生物可以幫助調節肺部的特異性免疫反應。同時，宿主的免疫反應也可以改變微生態的組成。

4.3 遺傳易感和表觀遺傳學說 COPD的遺傳易感在幾個層面發生。有種系改變，如法布里病、Ehlers-Danlos綜合征和馬凡綜合征，導致肺基質蛋白的改變。遺傳改變也可能解釋一些與家族相關易感的肺氣腫和氣道疾病。在COPD患者的普通人群中，肺氣腫的全基因組研究可以鑒定肺氣腫相關表型的位點［38］。最有意義的關聯是SERPINA10的變異，并不是PI ZZ抗胰蛋白酶所致。此外，無論是重度還是輕度COPD均可見到相當多樣單核苷酸多態性，表明臨床異質性可能至少部分與遺傳異質性有關［39］；這是一個正在進行研究的領域。表觀遺傳修飾，通過DNA甲基化和組蛋白修飾可能在COPD進展或惡化中起重要作用［40］。表觀遺傳學是指不涉及DNA序列改變的基因表達和調控的可逆、可遺傳性修飾，這種修飾可影響個體發育和表型［41］。表觀遺傳學的主要調節機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNAs對轉錄和翻譯的調節［42］。研究證據表明DNA甲基化在COPD的發生和病情變化中起著重要作用［43］。已經發現吸煙對DNMs表達水平的影響與局部基因啟動子區CpG甲基化的改變相關［44］。此外，Cheng等［45］發現在COPD患者中，吸煙可通過誘導谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞單位（GCLC）發生高甲基化，在參與COPD發病的氧化應激機制中發揮表觀遺傳學調控。Mizuno等［46］進行體外實驗，結果表明miR-199a-5p表達受miR-34a調控，并通過下調缺氧誘導因子-1α的表達損害正常的“肺結構維護體系”，最終引起肺微血管內皮細胞凋亡和水腫?？梢妋iRNA基因的表達變化可通過引起miRNA編碼基因和蛋白質編碼基因的變化參與COPD的發生、發展。

綜上所述，近十年來，COPD的病理學和病理生理學的研究有了顯著的進步。肺實質、氣道和肺血管系統三部分既要分開也要一體考慮。表觀遺傳學的出現，解釋了吸煙所致的一些表觀遺傳效應，把在COPD發病中具有獨立作用的遺傳和環境兩個危險因素緊密結合在了一起。遺傳和表觀遺傳學研究已經提升了我們鑒別COPD發生和急性加重的風險的能力。未來，必將通過病理-影像與臨床的結合識別COPD的肺氣腫、吸煙相關細支氣管炎和肺血管改變，從而了解COPD不同表型，制定個性化治療方案。