原發性高血壓患者血清尿酸和胱抑素C與心室重構的相關性

張亞利，吳桂平，劉兆奕，劉姍姍

（1.沈陽醫學院研究生院2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫學院附屬第二醫院心血管二病區）

原發性高血壓是心血管疾病常見的危險因素，其發病率呈逐年上升趨勢，其中約1/3的高血壓患者伴有左心室重構［1］，高血壓左心室重構是心血管不良事件重要的獨立危險因素，與惡性心律失常、心肌缺血、心力衰竭、猝死等密切相關［2-3］，嚴重危害人類健康。高血壓患者左心室重構的程度不僅取決于血壓水平（尤其是收縮壓水平），還與其他危險因素密切相關。研究表明，血清尿酸（UA）及胱抑素C（CysC）水平增高影響原發性高血壓發生發展［4-5］,但血壓的高低與UA、CysC及心室重構之間的關系，以及在原發性高血壓患者中UA和CysC對心室重構的影響和預測作用目前缺乏大量的臨床研究，并且其中的作用機制尚不十分清楚，藥物降低UA和CysC的水平是否會延緩高血壓患者左心室重構的進展也無明確結論。本研究的目的主要是分析高血壓患者血清UA、CysC與血壓水平和左心室重構的關系，并探討血清UA和CysC水平是否可以作為原發性高血壓患者左心室重構程度的危險因素及預測因子，為進一步研究藥物降低UA和CysC的水平是否可以延緩原發性高血壓患者心室重構的進程奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月至2018年6月在沈陽醫學院附屬第二醫院心內科住院的原發性高血壓患者330例為研究對象，非高血壓患者119例為對照組，2組患者在年齡、性別、TC、LDLC、TG等方面比較，差異無統計學意義，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 （1）認知功能正常，同意參與本研究并簽署知情同意書。（2）所有高血壓患者符合2010年修訂版《中國高血壓病防治指南》［6］中原發性高血壓診斷標準（在未服用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，既往已明確診斷原發性高血壓，目前正服用抗高血壓藥，血壓＜140/90 mmHg者，亦診斷為高血壓）。（3）所有非高血壓患者血壓符合收縮壓90～139 mmHg且舒張壓60～89 mmHg。

1.3 排除標準 （1）患有繼發性高血壓、急性心肌梗死、先天性心臟病、肺心病、心瓣膜病者；（2）患有甲狀腺、肝臟、腎臟、胰腺疾病、心房顫動、嚴重心律失常及慢性消耗性疾病和惡性腫瘤者；（3）1周內服用過利尿劑等對尿酸影響較大的藥物者。

1.4 觀察指標及計算方法

1.4.1 血壓測量 待測血壓者于坐位安靜休息5 min選擇定期校準的水銀柱血壓計測量右上臂肱動脈血壓，以柯氏第1音和第5音確定收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）水平。連續測量2次，每次至少間隔1～2 min，若2次測量的SBP或DBP讀數相差≥0.67 kPa（1 mmHg=0.133 kPa），則相隔5 min后再次測量，讀數取3次測量的平均值［6］。

1.4.2 生化指標檢測 入院后所有受試者均測量血壓、身高和體重，并計算體表面積（BSA）。于次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后分離血清，置-80℃冰箱中保存待測。應用生化檢驗儀（儀器型號717OS Automatic Analyzer）測定血清UA、CysC、空腹血糖（FBG）、血清肌酐（Cre）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。

1.4.3 心臟結構測定 采用彩色多普勒超聲心動圖檢查儀（PHILIPS IE33），于左心室長軸切面測定3個心動周期內的左室舒張末期內徑（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）和左室后壁厚度（LVPWT）等左心室重構指標，根據這些指標的具體數值計算出左心室質量（LVM）及左心室質量指數（LVMI），并用LVMI數值的大小來衡量心室重構的程度，即LVMI數值越大代表心室重構程度 越 重 。 計 算 公 式［7-8］：LVM（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6；BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）-0.1529；LVMI（g/m2）=LVM/BSA。

1.5 分級 根據2010年修訂版《中國高血壓防治指南》中高血壓分級標準將原發性高血壓患者分為高血壓1級組90例、高血壓2級組106例和高血壓3級組134例。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析；計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。兩變量間關系采用Pearson直線相關分析；影響LVMI的多因素分析采用Logistic多元回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 原發性高血壓組與非高血壓對照組相關指標比較 2組患者在年齡、性別、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre、BSA水平上比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；原發性高血壓組患者的UA、CysC、LVMI、LVM水平顯著高于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 原發性高血壓組與非高血壓對照組一般資料比較（±s）

表1 原發性高血壓組與非高血壓對照組一般資料比較（±s）

項目t/χ2P男［n(%)］年齡（歲）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）FBG（mmol/L）Cre（μmol/L）BSA（m2）UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）LVM（g）原發性高血壓組（n=330）164（49.70）62.88±11.20 5.34±1.45 3.37±1.10 1.93±1.61 6.29±1.83 68.09±19.25 1.74±0.19 326.38±88.92 0.66±0.24 91.68±20.11 160.06±41.70對照組（n=119）54（45.38）62.68±10.41 5.08±0.93 3.17±0.85 1.68±0.93 5.96±1.24 64.71±12.95 1.72±0.17 247.52±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 122.21±23.95 0.653 0.168 1.813 1.773 1.607 1.833 1.776 0.956 8.846 5.917 10.475 9.357 0.419 0.866 0.071 0.077 0.109 0.068 0.076 0.338＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 不同級別高血壓患者的LVMI、UA、CysC水平的比較 不同級別（1-3級）高血壓患者UA、CysC及LVMI水平隨血壓級別的升高而遞增，差異均有統計學意義（P＜0.05）；高血壓1-3級組患者UA、CysC及 LVMI水平均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 不同級別高血壓在LVMI、UA、CysC水平上的比較（±s）

表2 不同級別高血壓在LVMI、UA、CysC水平上的比較（±s）

組別UA（μmol/L）CysC（mg/L）LVMI（g/m2）高血壓1級組267.23±75.80 0.59±0.16 80.08±14.19高血壓2級組320.20±85.27 0.63±0.30 90.23±17.22高血壓3級組370.99±74.63 0.72±0.22 100.61±21.40對照組247.51±65.52 0.52±0.14 71.09±12.38 F P 66.428 19.230 69.620＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 高血壓患者SBP與UA、CysC、LVMI的相關性分析 經Pearson相關分析顯示，高血壓患者SBP與 UA、CysC、LVMI均呈正相關（r＝0.548、0.336、0.565，P＜0.05）；高血壓患者 LVMI與 UA、CysC均呈正相關（r＝0.451、0.279，P＜0.05）。

2.4 原發性高血壓患者LVMI與相關指標的Logistic多元回歸分析 以LVMI為應變量（將LVMI高于平均值賦值為1，LVMI低于平均值賦值為0），以UA、CysC、SBP、TC、LDL-C、TG、FBG、Cre為自變量，行Logistic多元回歸分析LVMI的影響因素，變量納入標準為α＝0.05，排除標準為α＝0.10，結果顯示UA、SBP進入回歸方程，是影響LVMI的獨立危險因素。見表3。

表3 LVMI與相關指標的Logistic多元回歸分析

3 討論

血清UA是體內嘌呤的代謝產物，被認為與心血管疾病密切相關。血清UA水平的升高能預測冠心病風險，血清高水平的UA是冠心病死亡的重要因素［9］，但UA在高血壓心室重構中的具體作用及機制并不明確［10］。Jia等［11］發現經高脂飼料飼養的大鼠，UA的升高加快左心室肥厚的進展，Seki等［12］發現長期飲酒的高血壓患者，UA與其高血壓及左心室肥厚程度相關。本研究結果顯示，在原發性高血壓組為UA水平（326.38±88.92）μmol/L，明顯要高于對照組[（247.52±65.52）μmol/L]，差異有統計學意義（P＜0.05），并且不同級別高血壓患者UA及LVMI水平隨血壓級別的升高而遞增，說明UA可能參與高血壓的進展過程，而高血壓的進展會加重心室重構的程度（本研究用UA與SBP相關性來說明UA與高血壓相關性，是因為SBP是心臟收縮時血液對血管壁的側壓力的最高值，收縮壓升高對心室重構意義更大）。經Pearson相關分析顯示，左室重構與UA、SBP呈正相關（r=0.451、0.565，P＜0.05），并且通過Logistic多元回歸分析可以說明UA、SBP是LVMI的獨立危險因素，因此UA、SBP與心室重構存在明顯關聯，在心室重構過程中發揮重要作用。UA對LVMI的影響可能的機制一方面是體內生成UA時伴有大量活性氧生成，活性氧的增加可造成脂質過氧化和氧化應激，導致心肌內皮細胞損傷，同時血UA水平增高可使腎素血管緊張素系統激活，引起體內血管緊張素Ⅱ產生增多，從而導致血管平滑肌細胞過度增殖，心肌內皮細胞損傷和血管平滑肌細胞的過度增殖使心肌細胞肥大，造成左室肥厚，最終引起左室的重構［13-14］。另一方面從本研究總結出可能是血清長期高水平UA會對人體血壓水平產生一定的影響，血壓水平的上升將進一步改變心臟的形態結構，從而導致心室重構的發生。

CysC又稱γ-微量蛋白，是一種小分子堿性非糖基化蛋白質，半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一［15］。既往研究認為，血清CysC是評價腎功能損傷的一項敏感指標［16-17］，最近研究發現它還可能作為一些腎臟以外疾病的標志，如CysC濃度的增加與心血管事件有很強的獨立相關性［18］，可能與心血管疾病的發生與發展有關。從本研究可以看出，在原發性高血壓CysC水平組為（0.65±0.24）mg/L，要高于對照組[（0.52±0.14）mg/L]，差異有統計學意義（P＜0.05），不同高血壓級別的患者隨著血壓級別的升高，CysC及LVMI指標也逐步增高，通過Pearson相關分析可以看出，左室重構與CysC呈正相關（r=0.279，P＜0.05），但Logistic多元回歸分析表明CysC尚不能看作為影響LVMI的危險因素，說明CysC水平與心室重構可能存在關聯，但不是對心室重構造成影響的最終決定因素，可以看出CysC與血壓和心室重構之間的聯系相對于UA較弱。有研究顯示，在心肌膠原的降解過程中，CysC通過抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，改變心肌細胞外基質的彈力纖維與膠原纖維平衡，膠原蛋白過多累積且發生纖維化，會導致左心室重構的發生［19-21］。

原發性高血壓患者出現左心室重構后會顯著增加惡性心血管事件，因此應對原發性高血壓患者發生心室重構的影響因素及預測因子進行研究，為進一步控制或降低這些影響因子從而延緩心室重構進程提供新思路。本研究發現，原發性高血壓患者血清UA、CysC水平與血壓水平、左心室重構指標之間密切相關，可能參與了原發性高血壓的發生發展，進一步影響左心室重構的進程。血清UA、CysC水平可以作為評估原發性高血壓患者左心室重構程度及預后的參考指標，為進一步研究藥物降低血清UA、CysC水平是否延緩心室重構進程提供思路。