美沙拉嗪聯合嗜熱鏈球菌及復方谷氨酰胺對潰瘍性結腸炎患者炎性因子及免疫功能的影響

張莉，顧清，張璐，陳韻，陳和平

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年消化科，四川 成都 610072)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC) 又稱特發性潰瘍性結腸炎，腹瀉、黏液膿血便、腹痛等癥狀為其臨床常見表現。UC是一種慢性非特異性的消化系統疾病，其病因復雜，可能與腸道內環境紊亂、機體異常免疫應答、環境及宿主遺傳易感性等因素相關[1]。研究[2-3]發現，腸道菌群紊亂是UC發生必不可少的因素,發病機制可能由于宿主的內環境與微生物之間的平衡被打破，導致腸道固有免疫過度激活，且腸道黏膜損傷及腸道黏膜屏障功能破壞引起通透性增高等因素有關。本研究通過對UC患者單用美沙拉嗪與美沙拉嗪聯合嗜熱鏈球菌及復方谷氨酰胺膠囊進行治療對比，探討兩者療效差異及對炎癥因子和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入四川省醫學科學院2017年2月至2018年6月確診為UC的68例患者，其中男性39例，女性29例,年齡24～58歲。采用隨機數字表法分為聯合治療組和對照組，每組各34例。患者一般臨床資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)，且均簽署治療方案知情同意書并經院醫學倫理會批準。納入標準：年齡≥18歲的初診患者，有腹瀉、黏液膿血便、腹痛等臨床表現，結合腸鏡及病理活檢結果符合UC診斷標準[4]。排除標準：既往有消化性潰瘍、腫瘤及血管畸形者；既往有消化道手術病史者；合并嚴重的心血管疾病及肝腎功能不全者；合并神經精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對照組：美沙拉嗪腸溶片(黑龍江天宏藥業股份有限公司)口服，1.2 g/次，3 次/d。(2)聯合治療組：美沙拉嗪腸溶片(黑龍江天宏藥業股份有限公司)口服，1.2 g/次，3次/d；嗜熱鏈球菌(南京邦諾生物科技有限公司,100億cfu/g)口服,1 g/次,1次/d；復方谷氨酰胺腸溶膠囊(成都地奧集團藥業股份有限公司)口服,0.6 g/次,3次/d。療程均為8周。(3)其余基礎治療：戒煙酒，清潔新鮮食物，忌生冷、油膩及辛辣，其它如補液、支持及對癥等措施兩組均相同。

1.2.2 結腸鏡檢查評分標準 根據黏膜損害程度，UC的結腸鏡下表現評分[4]：黏膜下血管紋理有序清晰、黏膜顏色正常記0分；黏膜充血水腫、血管紋理欠清晰記1分；血管紋理紊亂無序、黏膜面散在糜爛，觸之易出血記2分；血管紋理消失、黏膜多發潰瘍或糜爛，上有膿性分泌物附著，可伴自發性出血記3分。

1.2.3 觀察指標 (1) 臨床療效： 顯效為腹瀉、排粘液膿血便及腹痛等臨床癥狀和體征完全消失，結腸鏡下顯示病變腸道黏膜基本正常；有效為UC相關臨床癥狀及體征基本消失，腸道鏡檢提示腸黏膜有假息肉樣形成及水腫發紅等輕度炎癥表現；無效為臨床癥狀及體征無改善，腸鏡檢查無好轉。(顯效例數+有效例數)/病例總數×100%=臨床療效總有效率。(2)炎癥因子：采用酶聯免疫吸附(ELISA)試驗，檢測患者治療前后的空腹肘靜脈血的血清IL-23、IL-17、PGE2及PAF水平并比較其變化。流式細胞儀對T淋巴細胞亞群予以檢測，并計算CD4+/CD8+。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 治療前后內鏡下評分比較

聯合治療組與對照組治療前內鏡評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組內鏡評分與治療前均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，聯合治療組治療前后內鏡評分差值與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后內鏡下評分比較

*P<0.05，與同組治療前相比；#P<0.05，與對照組相比。

2.2 兩組患者療效比較

兩組患者UC臨床癥狀及體征均有不同程度好轉，但聯合治療組總有效率(88.2%)高于對照組(70.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較。

2.3 兩組炎癥因子免疫指標水平變化比較

治療前兩組血清各指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清炎癥因子的IL-23及IL-17水平顯著低于治療前水平，細胞免疫指標的CD4﹢/CD8﹢水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合治療組與對照組在治療后比較，血清IL-23及IL-17水平下降更顯著，CD4+/CD8+水平升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子及免疫指標水平變化比較

*P<0.05，與同組治療前相比；#P<0.05，與對照組治療后相比。

2.4 兩組血清中PGE2、PAF含量的比較

治療前兩組血清PGE2及PAF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清的IL-23及IL-17水平均較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；經治療后，聯合治療組與對照組比較，血清PGE2及PAF水平下降更顯著，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清PGE2及PAF水平變化比較

*P<0.05，與同組治療前相比；#P<0.05，與對照組治療后相比。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

患者均未出現嚴重不良反應，聯合治療組治療期間有患者出現輕微胃腸道反應，其中惡心1例,腹痛1例，腹瀉1例，其不良反應發生率為8.8%(3/34)；對照組有2例患者用藥7 d后出現輕微腹脹，癥狀自行減輕，其不良反應發生率為5.9%(2/34)。兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

潰瘍性結腸炎是炎癥性腸病的一種類型，表現為結直腸的慢性炎性反應，病因不明，可能與腸道感染、免疫、遺傳等多因素相關[5]。UC病程遷延，病情易反復，嚴重影響患者生活質量，增加社會經濟負擔，且其也增加了結直腸癌的發生風險。目前，臨床對于UC尚無根治措施，傳統藥物的不良反應發生率高，而生物靶向藥物價格昂貴且長期使用的安全性尚待評估。近年來，腸道菌群失調與機體免疫及環境因素之間的關系為目前的研究熱點[6]，且微生態制劑和免疫調節劑的使用已成為治療UC的常用藥物。

腸道微生物菌群與人體營養物質的吸收、代謝及宿主的生理活動和免疫狀態息息相關[7-8]。腸道菌群失調可以通過影響細胞因子表達及T淋巴細胞功能從而參與并促進UC癌變的發展過程，由多種免疫細胞組成的腫瘤微環境可決定腫瘤的進展和轉移[9]。炎癥因子IL-17和IL-23在腸道炎性反應中起著至關重要的作用。前者的過量分泌可以誘發炎癥級聯反應，增加血管通透性，破壞腸道黏膜屏障，導致腸道局部損傷。IL-23不參與炎癥級聯反應，但可通過與特異性受體結合促使IL-17細胞分泌增多而加劇腸道損傷[10]。PGE2通過對白細胞有趨化作用導致炎性細胞的聚集并增加血管通透性，而PAF可以刺激血小板聚集、調高黏附分子并產生更多的氧自由基而產生炎癥反應。

研究[11-13]發現，益生菌不僅對腸道黏膜屏障有修復保護和抑菌抗感染作用，還可以通過減少免疫活性細胞分泌炎性細胞因子而調節機體免疫狀態。嗜熱鏈球菌是一種外觀呈橢圓形或圓形、成對或鏈狀排列、不產芽孢的革蘭氏陽性菌，具有兼性厭氧的特點，且過氧化氫酶反應呈陰性。嗜熱鏈球菌不僅可以調節腸道菌群平衡，增強腸道免疫調節能力，還可以抑制腸道內的致病菌和機會致病菌，可使大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及沙門氏菌的菌落直徑減少，在酸奶的制作中，其為必需材料之一[14]。在目前明確的93個鏈球菌屬中，嗜熱鏈球菌被歐盟及美國確定為唯一的公認安全菌種。谷氨酰胺作為復方谷氨酰胺腸溶膠囊這種復合制劑中的最重要成分，它具有調節腸道免疫功能、維護腸道微生態環境的穩定、增強腸道屏障功能及促進腸道細胞增殖從而加速損傷黏膜修復的多重作用[15]。研究[16]發現，在UC常規藥物治療過程中，加用復方谷氨酰胺腸溶膠囊可獲得較好的臨床效果。

本研究結果顯示，治療前兩組血清各炎癥因子及免疫指標基礎水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清的IL-23、IL-17、PGE2及PAF水平均顯著低于治療前，CD4﹢/CD8﹢水平明顯高于治療前(P<0.05)。而且經治療后，聯合治療組與對照組比較，血清IL-23、IL-17、治療前兩組血清PGE2及PAF水平下降更顯著，CD4﹢/CD8﹢水平升高更明顯(P<0.05)。這表明，兩組治療均有明顯效果，但聯合治療組美沙拉嗪聯合嗜熱鏈球菌及復方谷氨酰胺膠囊治療較對照組美沙拉嗪單藥治療效果更顯著。可能與益生菌和復方谷氨酰胺聯用增強了抗炎作用、有效調節腸道微環境、增強腸道屏障功能、抑制炎癥級聯反應及減少腸道異常免疫應答有關。本研究結果還顯示，美沙拉嗪聯合嗜熱鏈球菌及復方谷氨酰胺治療UC的臨床療效明顯優于對照組，表明聯合用藥可更好改善臨床癥狀，加速損傷腸道黏膜修復愈合，且不會增加不良反應的發生。

綜上，美沙拉嗪聯合嗜熱鏈球菌及復方谷氨酰胺膠囊可提高UC的治療效果，且有增強抗炎作用和免疫功能的作用,值得臨床推廣應用。但本研究為小樣本量研究，隨訪時間不長，有待進一步進行多中心、大樣本研究。