Ⅳ期非小細胞肺癌化療同期胸部三維適形放療基于常規(guī)血液學(xué)指標建立的預(yù)后評分模型探討

徐世林，盧冰，蘇勝發(fā)，歐陽偉煒，胡銀祥，馬筑，李青松，耿一超，楊文剛，趙朝芬，劉凌楓

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科·貴州省腫瘤醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550004)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)初診時60%已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[1]，治療方式主要是藥物治療，研究顯示，對于Ⅳ期NSCLC患者，采用同期放化療為基礎(chǔ)的綜合治療模式優(yōu)于單純放療和序貫放化療[2]，研究組前期發(fā)現(xiàn)Ⅳ期NSCLC采用同期放化療的模式，并非所有患者能帶來生存獲益。為此，研究組希望建立晚期NSCLC化療同期3DCRT的預(yù)后模型，通過預(yù)測模型進一步甄別出能從同期化放療治療模式中獲益的晚期NSCLC患者。臨床特征，包括腫瘤分期、病理類型、體力狀況評分、體重變化、性別、年齡、轉(zhuǎn)移情況、化療、生物學(xué)指標等是影響預(yù)后因素[3-4]，晚期NSCLC的常規(guī)檢測項目(如白細胞、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、白蛋白、乳酸脫氫酶等)檢測方便，經(jīng)濟實惠，且與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。但單個檢測項目的預(yù)后判斷能力有限，因此本研究通過整合多個影響預(yù)后的臨床及實驗室指標，建立了晚期NSCLC化療同期3DCRT的預(yù)后模型，為晚期NSCLC治療決策的制定提供一些依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

病例篩選自貴州省腫瘤醫(yī)院完成的兩項關(guān)于Ⅳ期NSCLC化療同期胸部3DCRT放療的前瞻性臨床研究的404例患者[5-6]，共230例患者符合本研究的入組標準。

1.2 納入標準

(1)初診的且經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)確診為NSCLC；(2)年齡18～80歲；(3)KPS評分≥70；(4)采用多西他賽+順鉑方案化療，接受至少2個周期化療且整個病程中未接受分子靶向治療；(5)胸部原發(fā)腫瘤接受三維適形(3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)或調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)；(6)胸部原發(fā)腫瘤接受放療劑量≥36 Gy，1.8～2.0 Gy/次；(7)有完整的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、KPS評分、腫瘤病理類型、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移情況、原發(fā)腫瘤放療情況、生存結(jié)果；(8)有治療前一周內(nèi)的血常規(guī)、血生化和凝血功能等檢測結(jié)果。

1.3 臨床指標和實驗室檢測指標采集

臨床指標包括：性別、年齡、KPS評分、腫瘤病理類型、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移情況、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤放化療情況；實驗室指標包括：白細胞(WBC)計數(shù)、血紅蛋白(Hb)水平、血小板(PLT)計數(shù)、中性粒細胞絕對、淋巴細胞絕對值和生化參數(shù)、如白蛋白、血清鈣水平、乳酸脫氫酶(LDH)和堿性磷酸酶(ALP)水平、凝血功能，如基線D二聚體定性、纖維蛋白原。

1.4 治療方法

主要采用順鉑+多西他賽的兩藥聯(lián)合化療，21～28 d為1個周期，與放療同期進行。在胸部放療開始前不進行誘導(dǎo)化療，完成胸部放療后療效評價為疾病控制(完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定)的患者繼續(xù)完成化療至共計4～6個周期，不進行維持治療。采用3DCRT或IMRT技術(shù)，所有入組患者的胸部原發(fā)腫瘤接受放療劑量≥36 Gy,1.8～2.0 Gy/次。胸部放療與化療同期進行，放療在化療1周內(nèi)開始，詳細的放療流程參見文獻[5,7]。

1.5 隨訪與統(tǒng)計學(xué)分析

隨訪時間定義為治療開始之日到死亡或最后一次隨訪，總生存期(overall survival，OS)定義為從患者治療開始直至死亡或末次隨訪的時間；次要終點為無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)定義為從患者治療開始直至出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間。采用SPSS 16.0 軟件進行分析，采用受試者工作特征(ROC)曲線分析確定連續(xù)變量最佳預(yù)測界值。Kaplan-Meier法計算OS并Log-rank法組間比較及單因素預(yù)后分析。單因素分析P≤0.1的變量進入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型進行后續(xù)預(yù)后分析。根據(jù)多因素Cox回歸模型的偏回歸系數(shù)β對獨立危險因素賦值，建立臨床預(yù)測模型評分系統(tǒng)，根據(jù)評分將患者分為高危、中危、低危組。采用Kaplan-Meier法和Log-rank生存分析驗證評分系統(tǒng)的應(yīng)用價值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

表1230例Ⅳ期NSCLC化療同期3DCRT患者的一般臨床資料

變量例數(shù)(%)性別 男性143(62.2) 女性87 (37.8)年齡(歲)中位數(shù)(范圍)58(28-80)病理類型 鱗癌70(30.4) 鱗癌160(69.6)是否吸煙 是119(51.7) 否111(48.3)體重下降(%) <5183(79.6) ≥547(20.4)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目(個) ≤2172(74.8) >258(25.2)腦轉(zhuǎn)移 無145(63) 有85(37)骨轉(zhuǎn)移 無109(47.4) 有121(52.6)化療周期數(shù)(個) <4107(46.7) ≥4113(48.9)KPS評分(分) <8020(8.7) ≥80210(91.3)T分期 T1-268(29.6) T3-4162(70.4)N分期 N0-195(41.) N2-3135(58.7)D-二聚體定性 陰性107(46.5) 陽性123(53.5)纖維蛋白原(g/L )4.07±1.19白細胞(×109/L)7.25±2.58血紅蛋白(g/L)130.35±17.53血小板(×109/L)253.07±100.91中性粒細胞絕對值(×109/L)4.98±2.31淋巴細胞絕對值(×109/L)11.36±13.04鈣濃度(nmol/ L)2.31±0.18白蛋白(g/L)41.88±6.31乳酸脫氫酶(U/L)229.82±119.21堿性磷酸酶(U/L)125.25±109原發(fā)腫瘤最大徑(cm)4.64±2.25

2.2 生存與預(yù)后

隨訪至2014年4月，隨訪期2.0～64.0個月，中位隨訪12.0個月，隨訪率為96%。中位OS為12.4個月(95%CI：11.40～14.00)，中位PFS為7.1個月(95%CI:6.85～7.95)，1年、2年和3年OS率分別為55.2%，17.8%和11%。Log-rank法單因素分析P≤0.1的變量為：性別、是否吸煙、體重下降、白細胞、血小板、乳酸脫氫酶、白蛋白、中性粒細胞絕對值、纖維蛋白原、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、化療周期數(shù)、KPS、T分期、N分期(表2)，將上訴變量進一步Cox多因素分析確定影響患者生存的獨立危險因素為：中性粒細胞絕對值、白蛋白、纖維蛋白原、化療周期數(shù)、腦轉(zhuǎn)移(P<0.05，表3)。

表2230例Ⅳ期NSCLC化療同期3DCRT患者Log-rank單因素分析

變量例數(shù)1年OS(%)P值性別0.078 男性14349 女性8760年齡(歲)0.195 ≥608852 <6014253病理類型0.482 鱗癌7050 非鱗癌 16054是否吸煙0.013 是 11945 否 11161體重下降(%)0.03 ≤518366 >54749白細胞計數(shù)(×109/L)0.001 ≤9.018157 >9.04935血紅蛋白(g/L)0.317 ≤15020251 >1502860血小板(G/L)0.044 ≤1905463 >19017650乳酸脫氫酶(U/L)0.111 ≤20011759 >20011347堿性磷酸酶(U/L)0.308 ≤12016355 >1206747鈣濃度(nmol/L)0.823 ≤2.417149 >2.45961白蛋白濃度(g/L)0.011 ≤3521825

續(xù)表2

變量例數(shù)1年OS(%)P值 >351254中性粒細胞絕對值(×109/L)0.001 ≤6.017659 >6.05429淋巴細胞絕對值(×109/L)0.373 ≤5.911645 >5.911455D-二聚體定性0.101 陰性10758 陽性12348纖維蛋白原(g/L)0.001 ≤4.516460 >4.56630轉(zhuǎn)移器官數(shù)目(個)0.014 ≤2 17356 >25740腦轉(zhuǎn)移0.02 無14558 有8541骨轉(zhuǎn)移0.023 無10959 有12145化療周期數(shù)(個)0.001 <410738 ≥411368KPS評分(分)0.307 802050 ≥8021054T分期0.053 T1-26856 T3-416242N分期0.078 N0-19557 N2-313548原發(fā)灶直徑(cm)0.362 ≤3.257355 >3.2515746

表3230例Ⅳ期NSCLC化療同期3DCRT患者Cox回歸模型多因素分析

變量β值SE值HR值95%CIP值中性粒細胞絕對值(×109/L)0.9170.2082.5021.664-3.7620.001纖維蛋白原(g/L)0.4920.2021.6351.102-2.4280.015白蛋白(g/L)0.7030.3552.0201.008-4.0490.048腦轉(zhuǎn)移0.4170.2021.5171.021-2.2530.039化療周期數(shù)0.7450.2102.1071.397-3.1780.001

2.3 生存評分系統(tǒng)建立

根據(jù)Cox回歸模型多因素分析回歸系數(shù)β值的比列關(guān)系(中性粒細胞絕對值∶纖維蛋白原∶白蛋白∶腦轉(zhuǎn)移∶化療周期數(shù)≈4∶2∶3∶2∶3)將中性粒細胞絕對值>6.0×109/L、纖維蛋白>4.5 g/L、白蛋白≤35 g/L、存在腦轉(zhuǎn)移、化療周期數(shù)<4個分別賦值為4分、2分、3分、2分、3分，否則為0分。(表4)根據(jù)患者得分劃定危險分級 0-3分：低危組； 4-7分：中危組 ；8-14分：高危組。

表4根據(jù)Cox回歸模型多因素分析的獨立預(yù)后因素賦值并建立評分系統(tǒng)

變量賦值(分)中性粒細胞絕對值(×109/L) >6.04 ≤6.00纖維蛋白原(g/L) >4.52 ≤4.50白蛋白(g/L) ≤353 >350腦轉(zhuǎn)移 有2 無0化療周期數(shù)(個) <43 ≥40

2.4 評分系統(tǒng)的預(yù)測價值

低危組、中危組、高危組1年總生存率分別為76.3%、45.4%、16.1%，2 年總生存率分別為20.3%、16%、3.2%，低危組、中危組、高危組患者中位生存時間分別為17.8、11.7、和6.0個月(χ2=37.6，P<0.001)，評分越高，患者預(yù)后越差。(圖1)

3 討論

肺癌是目前死亡率和發(fā)病率最高的惡性腫瘤，NSCLC占肺癌的80%左右，初診60%已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[7]，化療同期胸部三維放療是Ⅳ期NSCLC的一種重要治療模式，可提高Ⅳ期NSCLC原發(fā)灶的有效率和控制率，使部分患者的生存期延長。研究組希望建立晚期NSCLC化療同期3DCRT的預(yù)后模型，采取經(jīng)濟、簡單、易獲得的預(yù)后指標及評分系統(tǒng)，協(xié)助臨床醫(yī)生更準確、簡便的為晚期NSCLC同期3DCRT患者制定個體化治療計劃。

慢性炎性反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的特點之一[8]，其中中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[9]，在肺腺癌細胞中，中性粒細胞可以部分通過TGF-β/Smad信號通路促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而顯著增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[10]，還能合成釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)血管生成，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。此外，中性粒細胞通過抑制淋巴細胞、活動性T細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞的細胞膜溶解活動從而抑制免疫系統(tǒng)[12]，促進腫瘤生長。Antonio等[13]研究表明，中性粒細胞通過產(chǎn)生前列腺素(PGE2)而促進腫瘤生長[14]，Ilie等[15]發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌組織中CD66+中性粒細胞數(shù)的增加與患者復(fù)發(fā)率升高和生存期縮短有顯著，Kadota等[16]發(fā)現(xiàn)肺鱗狀細胞癌組織中高表達的CD10+中性粒細胞與患者的短生存期顯著相關(guān)。Teramukai等[17]開展一項隨機對照研究，分析388例晚期非小細胞肺癌患者外周血中性粒細胞的數(shù)量與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前外周血中性粒細胞計數(shù)(>4.5×109/L)可作為患者無進展生存期和總生存期的獨立危險因素。本研究中Cox多因素分析也提示治療前中性粒細胞計數(shù)升高(>6.0×109/L)是總生存期的獨立危險因素(P<0.001)。

約90%的肺癌患者存在凝血指標異常。纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ig)是血漿中含量最高的凝血因子，其水平增高可致肺癌患者體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[18]，促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[19]，Hefler等[20]報道471例良性和224例惡性卵巢腫瘤血漿纖維蛋白原水平分析結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者及轉(zhuǎn)移組的Fig含量明顯升高。Fan等[21]報道，小細胞肺癌患者中高Fig水平(>400 mg/dL)患者的中位生存時間短于低Fig水平患者(8個月vs. 14個月；P=0.013)，多變量分析顯示，F(xiàn)ig與小細胞肺癌預(yù)后呈負相關(guān)且獨立相關(guān)(P=0.041)。Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)NSCLC化療前Fig水平與化療療效相關(guān)，尤其在化療前有高Fig患生存期明顯縮短。在研究組研究中化療前Fig ≤ 4.5 g/L患者的中位OS較高Fig延長近5個月(χ2=11.82，P<0.01)。本研究結(jié)果提示纖維蛋白原水平可能與腫瘤負荷有關(guān)，在一定程度上可作為預(yù)后的參考指標。

血清白蛋白(ALB)是反映人體內(nèi)蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況的常用指標之一[23]，也是評價機體免疫力的重要指標，當白蛋白含量<30 g/L時，機體發(fā)生肺部感染幾率增大，研究組研究顯示低白蛋白血癥和正常患者中位OS分別是8.0和12.7個月(P<0.001)，中位OS相差近5個月，1年OS分別是25%和54%(P<0.05),Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)治療前低白蛋白水平是預(yù)后獨立危險因(P<0.048)提示治療前低白蛋白水平患者生存期更短，MiuraK等[24]對556例非小細胞肺癌患者的回顧性評估發(fā)現(xiàn)術(shù)前低血清白蛋白水平患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率明顯降低。

腦轉(zhuǎn)移是晚期NSCLC預(yù)后不良的一個重要因素，流行病學(xué)資料顯示晚期NSCLC患者中約30%合并腦轉(zhuǎn)移[25-26]，未經(jīng)治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期大約為3～6個月[26],立體定向放療(stereotacticradiotherapy,SRT)或SRT聯(lián)合全腦放療(whole brainradiotherapy,WBRT)可以使NSCLC患者生存期延長4～9個月[27]。在研究組研究中腦轉(zhuǎn)移患者與無腦轉(zhuǎn)移患者1年生存率分別是58%和41%(χ2=14.38，P<0.05)，與Park等[28]分析伽馬刀治療肺癌腦轉(zhuǎn)移研究相比，1年生存率提高了近10%，是因為本研究入組腦轉(zhuǎn)移患者在全腦放療基礎(chǔ)上都積極予以胸部原發(fā)灶的放療，提高了生存率。研究顯治療前PS評分，腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、時間、放療方式及腦轉(zhuǎn)移灶放療時機、原發(fā)灶治療情況與腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)[29- 30]。

晚期NSCLC治療以藥物治療為主，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療是Ⅳ期 NSCLC全身治療標準模式，可使晚期NSCLC在生存和生活質(zhì)量中獲益[31]，在研究組研究中發(fā)現(xiàn)，無論單因素還是多因素分析均提示化療周期數(shù)<4個與預(yù)后不良相關(guān)，筆者所在團隊的多中心前瞻性研究也提示Ⅳ期NSCLC的4～5個周期化療同期胸內(nèi)病灶三維放療劑量≥63 Gy時可能顯著延長生存，提示化療周期數(shù)影響晚期NSCLC化療同期3DCRT患者的預(yù)后[32]。

本文通過分析230例Ⅳ期NSCLC化療同期3DCRT患者的臨床及實驗室資料從三個層面上來構(gòu)建評分系統(tǒng)：(1)即患者個體相關(guān)因素：中性粒細胞絕對值反應(yīng)機體炎癥狀態(tài)；白蛋白反應(yīng)機體營養(yǎng)狀態(tài)；纖維蛋白原反應(yīng)機體凝血功能。(2)腫瘤相關(guān)因素：腦轉(zhuǎn)移。(3)治療相關(guān)因素：化療周期數(shù)。根據(jù)Cox多因素回歸系數(shù)β對獨立危險因素賦值并建立評分系統(tǒng)：總評分=中性粒細胞絕對值評分+白蛋白評分+纖維蛋白原評分+化療周期數(shù)評分+腦轉(zhuǎn)移評分，研究組根據(jù)總評分將患者分為低危組、中危組、高危組，Kaplan-Meier曲線顯示評分越高，患者預(yù)后越差。總之，研究組為晚期NSCLC同期3DCRT患者開發(fā)了一種價格低廉，易于獲取、獨立的預(yù)后指數(shù)模型(包含炎癥、免疫、凝血、腫瘤治療等參數(shù))，協(xié)助臨床醫(yī)生更準確、簡便的為晚期NSCLC同期3DCRT患者制定個體化治療計劃。該評分系統(tǒng)雖簡單、實用，但這是一個小樣本量的研究，仍需進一步積累病例來驗證和完善。