重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合風濕骨痛片對類風濕性關節炎患者的療效觀察

劉洪波，靖春穎，韓平

(1.海南醫學院第一附屬醫院中醫科；2.海南醫學院中醫學院，海南 海口 571199)

類風濕關節炎(rhematoid arthritis,RA)是一種病因尚不明確的自身免疫疾病，其表現為早晨關節僵硬、腫痛甚至畸形和功能障礙等。患者的致殘率和死亡率較普通人高，嚴重威脅人類生命健康。相關研究[1-2]發現，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)，主要是RA的關鍵的致病因子。TNF正常下會參與人體的免疫反應和炎性反應，同時也是RA高危致炎因子。重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白能與人體內的TNF-α結合后會使其失活，以此阻止TNF-α與細胞表面受體相結合，從而起到消炎作用[3-4]，是治療風濕免疫疾病的一種單克隆抗體生物制劑。但單一使用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的患者容易出現院內感染、免疫力下降、心力衰竭等不良后果，因此常與其他治療藥物合用。既往研究中，雖有將重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與其他風濕藥合用，但效果不甚顯著，且研究過程和觀察指標較為簡略。本研究中，風濕骨痛片具有溫經散寒、通絡止痛之功，用于寒濕閉阻經絡所致的風濕關節疼痛疾病。本研究將重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與風濕骨痛片聯合使用，并對本院90例RA患者進行對照研究，旨在探究重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合風濕骨痛片對RA患者的具體療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年2月至2019年2月在海南醫學院第一附屬醫院免疫風濕科治療的90例RA患者，按照奇偶數法隨機分為觀察組及對照組，每組各45例。對照組中，男性20例，女性25例；年齡40～50歲，平均(45.51±4.58)歲；病程1～6年，平均(3.56±1.34)年。觀察組中，男性22例，女性23例；年齡45～55歲，平均(48.41±3.68)歲；病程1～5年，平均(3.11±1.12)年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者都對本研究知情同意，并簽訂知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)RA疾病診斷參照1987年美國風濕病協會制訂的RA診斷標準[5-6]；(2)RA的活動性評價標準為歐洲抗風濕聯盟(european anti-rheumatic union,EARU )制訂的改良疾病活動性標準；(3)關節外表現出現發熱、類風濕結節、貧血和血管炎中的1項。排除標準： (1)患嚴重心、肝損害、腎功能不全及內分泌系統疾病者，孕婦和哺乳期婦女；(2)有各種急慢性感染者和惡性腫瘤患者；(3)不能接受此實驗研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用皮下注射重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白(上海賽金生物醫藥有限公司，規格為每瓶25 mg)，每次1支，每周2次，共治療12周，最后分別記錄治療后的各項結果。

1.3.2 觀察組 采用皮下注射重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白，每次2支，每周2次，在此基礎上聯合給予風濕骨痛片(安徽美欣制藥有限公司，規格為0.36 g/片，24片/板×2板/盒)，每次6片，2次/d，共治療12周，最后將記錄治療的各項結果與對照組進行比較。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清炎癥因子 治療前與治療后取靜脈血10 mL，離心收集血清，經Bio-Plex細胞因子檢測儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測兩組患者的IL-6、IL-10、TNF-α水平。

1.4.2 血清炎性指標 RF、ESR、CRP經免疫速率散射比濁法進行測定，試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司；ESR經2010全自動血沉儀(芬蘭DRAGONMED)進行檢測。

1.4.3 美國健康評估問卷(Health assessment questionnaire,HAQ)評分 內容涵蓋殘疾(20個提問，其中含8各方面的日常活動)、不舒服(4個提問)、藥物副作用和花費四大項指標。本研究主要用殘疾問卷，每個問題得分0～3分，得分越高，功能或情緒越差[7-8]。

1.4.4 RA28處關節疾病活動度評分(Disease activity score 28,DAS28) 臨床常用基于腫脹關節數、壓痛關節數、ESR或CRP數值計算得出的評分，是對患者疾病活動度的整體評價。得分越高，提示疾病活動度越高。DAS28計算公式為：0.56×(壓痛關節數)×1/2+0.28×(腫脹關節數)×1/2+0.70×(ESR)。疾病緩解：DAS28<2.6分；低疾病活動度：DAS28≤3.2分；中等疾病活動度：3.2分5.1分。

1.4.5 臨床療效 將臨床療效分為痊愈(患者自主感覺良好，關節活動度較好，無疼痛感)、有效(患者疼痛等癥狀減輕，關節活動度較治療前好)、無效(患者癥狀未減輕，關節活動度較治療前無變化)3項指標。治療后分別統計兩組患者的臨床療效，總有效率計算方式：(痊愈+有效)/組總人數×100%。

1.4.6 其他指標 兩組治療前后的癥狀積分情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血清炎癥因子比較

治療前，兩組患者的IL-6、IL-10、TNF-α的水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清炎癥因子 IL-6、TNF-α水平比治療前低，IL-10比治療前高，且差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組的血清炎癥因子IL-6、TNF-α低于對照組，IL-10高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的血清炎癥因子水平比較

*P<0.05，與治療前比較。

2.2 兩組患者炎性指標比較

治療前，兩組患者的RF、ESR、CRP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的炎性指標都比治療前低，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較

治療后，對比兩組患者的臨床療效，觀察組患者總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者的炎性指標比較

*P<0.05，與治療前比較。

表3 兩組患者臨床療效對比[n(%)]

2.4 兩組患者 HAQ評分、DAS28及癥狀積分比較

治療前，兩組患者 HAQ 評分、DAS28及癥狀積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HAQ 評分、DAS28及癥狀積分較治療前低，差異具有統計學意義(P<0.05)；且觀察組患者HAQ 評分、DAS28和癥狀積分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者 HAQ評分、DAS28及癥狀積分比較

*P<0.05，與治療前比較。

3 討論

RA是以對稱性關節炎為主要表現的緩慢、侵蝕性和進行性的疾病，在我國的發病率占全球總人數的1.1%[9-11]，該病的發病機制未明、治療效果不佳、致殘率較高。臨床治療時，以減輕關節炎性反應，控制病情發展和不可逆性的骨質破壞及保護關節的功能為目的，以此來緩解患者的病痛癥狀。雖然用于治療RA的藥物有很多，但要徹底治愈仍是臨床上許多學者研究的挑戰之一。

注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白是一種粉針劑，為生物制劑，廣泛應用于中度及重度活動性RA的治療，能夠抑制免疫和控制炎癥[12-13]。據多項研究[14]報道，重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白可提高關節的功能，達到臨床緩解和預防畸形的效果。相關研究[15]表明，長期單獨使用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白對人體會造成一定的不良后果，增加心血管疾病的發生率。風濕骨痛片是中醫藥治療風濕患者的常用口服中成藥，中醫認為類風濕性關節炎屬于中醫的痹癥，風、寒、濕、熱等邪氣長期侵犯人體關節，使人體經絡血液不通，不通則痛，繼而導致關節僵硬、疼痛等癥狀。風濕骨痛片是常用中成藥之一，含有的紅花、制川烏、制草烏、木瓜等，具有活血化瘀、溫經散寒、通絡止痛的功效。相關藥理研究[16]表明，風濕骨痛片具有強效的鎮痛抗炎作用，同時還能延緩風濕性關節炎的進展，因此常用于治療風寒濕所致的手足四肢腰脊疼痛以及風濕性關節炎。

本研究采用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合風濕骨痛片治療RA的患者。研究發現，治療后兩組患者的 IL-6、TNF-α水平比治療前低，IL-10比治療前高(P<0.05)，觀察組的IL-6、TNF-α水平低于對照組，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。這表明重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與風濕骨痛片聯合使用可以降低血清炎癥因子指標，對疾病恢復及免疫功能有促進作用[17]。TNF是RA的致病因子，抑制其活性就可以控制RA的致病因素，TNF-α拮抗劑能針對TNF，降低其水平并抑制其與滑膜內的靶細胞結合，降低IL-6、TNF-α炎癥反應，改善患者膝關節疼痛感。研究中RF是RA患者血清中出現的一種自身抗體，CRP是機體在受到損傷或感染時產生的一種時相蛋白，ESR指紅細胞沉降的速度[18-19]。此3種指標用于RA診斷和療效評價，兩組患者在治療后血清炎性指標均較治療前低(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白是一種可溶體，能夠阻斷TNF-α與細胞表面受體的相互作用，降低炎性反應。風濕骨痛片含有祛風濕止痛的相關中藥成分，能較好地緩解患者的關節疼痛，降低了炎性反應，提高了患者的治療效果。

本研究采用HAQ 評分、DAS28及癥狀積分研究發現，治療后兩組患者HAQ 評分、DAS28及癥狀積分較治療前降低(P<0.05)，且觀察組的HAQ 評分、DAS28及癥狀積分低于對照組(P<0.05)。風濕骨痛片可能通過抑制T淋巴細胞增值，以達到抑制炎癥因子和炎性因子的目的，從而緩解關節疼痛。重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合風濕骨痛片用藥明顯改善了患者的關節功能狀態和疾病活動度，提高了患者的生活質量。在臨床療效情況中，治療后觀察組患者總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%(P<0.05)。說明了重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合風濕骨痛片治療RA患者臨床效果顯著高于單獨使用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白。劉維等[20]研究顯示將重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與其他藥物聯合使用效果更明顯。

綜上，對RA患者采用注射重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合口服風濕骨痛片治療，提高了臨床治療效果，大大減輕患者的痛苦，提高患者生活質量。重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白聯合口服風濕骨痛片對治療風濕性關節炎效果顯著，值得臨床進一步研究和應用。