激素沖擊聯合血漿置換治療對ANCA相關性血管炎患者血清CECs、vWF、ES、VCAM-1水平的影響

李思吟

(綿陽市中心醫院風濕免疫科，四川 綿陽 621000)

抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody，ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)屬于少見系統性小血管炎之一[1-2]，多見于中老年人，死亡率和殘疾率極高。在我國，AAV的類型多以顯微鏡下多血管炎( microscopic polyangiitis，MPA )為主。該疾病發病時全身多個系統均可受到累及，其中腎臟累及率可達80%以上[3]，多合并為急性腎小球腎炎，嚴重者可出現不可逆性腎損傷，這也是AAV較為嚴重的危害性并發癥[4-5]。早發現、早診斷和積極應對治療是延緩患者生命的重要因素。目前，對該病的預防及診斷主要通過ANCA指標[6]的監測，激素聯合環磷酰胺(CTX)是臨床上治療的常見誘導方案[7]。近年來，AAV合并腎損傷的相關分子機制以及標志物引起了越來越多的醫學專家的關注。內皮損傷已成為臨床診斷AAV的重要病理特征[6]，也是引發腎小球血管損傷的重要因素。有研究[8]報道，血漿置換(plasma exchange，PE)對于腎功能已受損嚴重的患者療效較好。但關于激素沖擊聯合血漿置換治療AAV報道尚不多見。本研究通過回顧性分析綿陽市中心醫院既往五年的AAV的病例資料，探究激素沖擊聯合血漿置換治療對ANCA相關性血管炎患者血清CECs、vWF、ES、VCAM-1水平的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料

50例患者的臨床資料來自2013年3月至2018年3月在綿陽市中心醫院風濕免疫科經臨床病理確診為AAV者。依照治療方式不同進行分組，其中采用單純大劑量激素沖擊治療的患者26例納入常規組，采用激素沖擊配合PE聯合治療的患者24例納入PE組。常規組患者中，男性16例，女性10例；年齡42～70歲，平均(55.64±7.89)歲；病程(2.24±0.49)個月。PE組中，男性15例，女性9例；年齡43～70歲，平均(56.09±6.99)歲；病程(2.18±0.51)個月。

納入標準：(1)所有患者均為住院患者，血清ANCA陽性；(2)病癥明顯累及腎臟，行腎活檢，病理學檢查表現為寡免疫復合物節段壞死性腎炎或是新月體性腎炎；(3)表現為明顯的腎功能進行性減退，血清肌酐>266 μmol/L；(4)并發血管炎病理原因所致肺部、皮膚以及關節等器官與組織損傷。排除標準：(1)感染病毒性肝炎；(2)合并其它嚴重免疫缺陷疾?。?3)合并嚴重心腦血管疾?。?4)繼發性血管炎；(5)已大劑量細胞毒藥物使用史。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)常規組患者采用單純大劑量激素沖擊治療，首先予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，比利時)，0.5 g靜脈滴注治療，1次/d，連續3 d。后改為甲潑尼龍片(Pfizer ltalia Srl，比利時)，口服起始劑量0.8-1.0 mg·kg-1·d-1，服用30 d，劑量逐減至每日10 mg，同時采用環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.6 g靜脈滴注輔助治療，15 d/次。(2)PE組患者采用激素沖擊配合PE聯合治療，PE治療使用血漿分離器為德國Fresenius公司生產的Plasmaflux Kabi，進行肝素抗凝，行PE治療時，置換液選用2 000 mL新鮮冰凍血漿及人血白蛋白等，速率維持在50～60 mL/min，同時加以抗敏處理。PE治療每周2～3次，置換量為每次2 000～3 000 mL，PE組15例患者共行65次PE治療。在進行PE治療同時接受激素沖擊治療，治療方式同常規組患者。兩組患者均接受為期6個月治療后進行效果評價。

1.2.2 指標測定 間接免疫熒光法測定血清ANCA值，脲酶速率法測定血清BUN值，Jaffe’s初始速率法測定血清Scr值，酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清中循環內皮細胞(CECs)、血管性假血友病因子(vWF)、E選擇素(ES)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)水平。各項指標檢測均是由同一位臨床經驗豐富的檢驗科醫師嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

兩組患者匹配年齡、性別構成、病程、腎小球新月體占比及BVAS評分，均顯示差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AAV患者一般臨床資料比較

注：伯明翰血管炎活動評分(birminghan vasculitis activity score，BVAS)

2.2 兩組AAV患者治療前后血清ANCA指標及患者腎功能指標變化比較

兩組AAV患者治療前血清ANCA指標及Scr、BUN值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清ANCA及腎功能各項水平均有顯著變化，且PE組ANCA水平及Scr值下降趨勢均較常規組更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組AAV患者治療前后CECs個數、vWF、ES及VCAM-1水平比較

兩組AAV患者治療前血清中CECs個數、vWF、ES及VCAM-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者CECs個數、vWF、ES及VCAM-1均表現出顯著變化，且PE組CECs個數、vWF、ES及VCAM-1值下降趨勢均較常規組更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組AAV患者治療前后血清ANCA、Scr及BUN值的比較

*P<0.05，與同組治療前相比。

表3 兩組AAV患者治療前后CECs、vWF、ES、VCAM-1水平的比較

*P<0.05，與常規組治療前相比；#P<0.05，與同組治療前相比。

2.4 兩組AAV患者治療后不良反應發生情況比較

兩組AAV患者治療后出現的不良反應以感染為主，且PE組發生人數少于常規組，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組AAV患者治療后不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

AAV是以機體產生壞死性炎癥為特征的血管炎，屬于我國較為少見的血管類炎癥疾病，其本質為自身免疫疾病，主要是由于血清ANCA陽性引起全身中小動脈受到損害[9]。AAV發病時累及全身多個部位，其中腎臟受損最嚴重。在我國，AAV中的MPA約占AAV患者的80%左右，這與歐美國家的發病趨勢相反，這些差異可能與遺傳或地域環境因素相關[10]。雖然所有年齡段的個體都可能患AAV，但40%是老年人。該疾病若不加以控制，通常是致命的，血管炎活動是最常見的死亡原因。1年內的死亡率約有80%[11]。

目前，激素免疫抑制療法尤其是糖皮質激素聯合每日口服環磷酰胺療法極大地改善了AAV患者結局，采用此方案治療可以有效改善約85%患者病情，延長患者生命[12]。但對于腎臟受損嚴重的患者，激素沖擊治療療效較為局限。近年來，PE療法逐漸興起，通過PE療法可達到短時間清除機體致病ANCA炎癥因子，并緩解腎臟損害，可用于嚴重急性腎功能衰竭、肺出血或同時合并抗腎小球基底膜(GBM)抗體的患者[13-14]。ANCA是AAV的血清標志物，其可作為病情判定的重要指標。在本研究中，兩組AAV患者治療前血清ANCA指標及Scr、BUN值無明顯變化，治療6個月后，兩組患者血清ANCA及腎功能各項水平均有顯著變化，且PE組ANCA水平及Scr值下降趨勢均較常規組更明顯。兩組BUN值變化不明顯，可能受機體感染或飲食方面影響較大。以上提示了對于腎臟損傷嚴重的AAV患者，激素聯合PE治療可有更好的療效，不僅可清除自身致病抗體，還可維持較好的腎功能，該研究結果在白培進等[15]在該方面的相關報道有相似之處。

臨床研究[16]發現，AAV患者內皮損傷是疾病發展的顯著特征，機體ANCA與內皮細胞活化的相互影響是導致疾病發生的重要誘因。因此，對AAV患者的內皮細胞水平進行檢測是反映患者內皮損傷最直接的方式。此外，也可反應AAV活動性。陳櫻花[7]等曾研究報道循環內皮細胞損傷標記物與AAV活動性密切相關。血清中CECs、vWF、ES和VCAM-1 4種標記物水平的變化可反映血管內皮細胞的損傷。CECs是內皮損傷后，脫落進入外周血循環的產物，是反應血管損傷的可靠指標。vWF能加速血小板粘附聚集，加重血管內皮損傷程度。ES和VCAM-1均屬于粘附分子，在判斷內皮損傷中也具有重要作用。本研究顯示，兩組患者治療后的CECs個數顯著減少，vWF、ES及VCAM-1水平均顯著較低，但PE組下降趨勢均較常規組更明顯，可能與PE可短清除機體致病炎癥因子的時間有關。

調查[17]顯示，AAV患者死亡的首要原因是感染，尤其是第一年死亡的只要原因。中性粒細胞減少癥是誘發AAV患者感染的危險因素，而中性粒細胞減少多與大劑量CTX的使用有關[18]。本研究通過隨訪比較兩組患者治療6個月后不良反應同樣以感染為主，分別為肺炎、帶狀皰疹及肺結核。PE組發病人數較常規少，但無統計學意義，可能是由于AAV在我國發病人數較少導致納入樣本量不夠所致。

總之，激素沖擊治療配合PE對重癥AAV患者療效顯著，可有效清除ANCA，降低血管中內皮細胞損傷的標記物水平，且優于單純激素療法，安全性良好，值得臨床推廣應用。