IgG4相關性疾病1例并文獻復習

王東軼，商瑋，趙智明，蔡輝

IgG4相關性疾病（IgG4-RD）是一種全身免疫性纖維組織炎性疾病，老年男性居多，發病年齡范圍為61～70歲，無論在歐美或亞洲國家，均未能統計其發病率、患病率和病死率，發病機制尚不清楚。IgG4-RD概念于2003年被Kamisawa等［1］提出，目前對本病的認識尚不充分，其臨床癥狀具有多樣性、多系統性，伴有血清IgG4增高，組織病理示IgG4漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎，常出現類腫瘤表現，臨床中易誤診、漏診。現對1例IgG4-RD的病例資料報告如下。

圖1 IgG4相關性疾病腋窩淋巴結穿刺活檢組織漿細胞增多（HE染色×200） 圖2 IgG4相關性疾病腋窩淋巴結穿刺活檢組織IgG4：＞50個IgG4+細胞/高倍視野；IgG4/IgG＞50%（Max Vision法×200）

1 臨床資料

男，23歲，因“眼干3年，發現淋巴結腫大1月”于2017年8月16日收住東部戰區總醫院中西醫結合科。病人3年前無明顯誘因下出現眼干，病程中出現疲乏胸悶，雙腕、雙踝關節酸脹，四肢皮膚散在水皰疹，伴有瘙癢，破裂后呈暗紅色硬結。多次至外院門診查紅細胞、血紅蛋白偏低，血小板計數、球蛋白持續增高，骨髓穿刺結果：骨髓象結合他項檢查綜合，考慮漿細胞骨髓瘤（涂片中見到6.8%異常漿細胞），未予特殊治療。2017年7月至東部戰區總醫院血液科門診就診，查體：雙側腋窩淋巴結腫大，雙上肢外側散在暗紅色皮疹，余無特殊。輔助檢查：血沉增快，球蛋白、抗鏈球菌溶血素“O”增高，血清IgG4為9 870.0 mg/L，抗核抗體陽性，血清游離K/Λ輕鏈過剩，免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白，骨髓穿刺：漿細胞占4.5%，骨髓免疫分型：單核細胞（P7）占2.68%，表達CD38、CD138、CD45、CD19、CD56、CD33、CD27、CD81、ckappa，為克隆性漿細胞。胸椎、腰椎、盆骨、胸部、頭顱X線檢查未見明顯異常。后在外院行雙側腋窩穿刺活檢術，送至東部戰區總醫院病理科會診：“雙側腋窩穿刺活檢”符合IgG4相關硬化性疾病改變（IgG4：＞50個IgG4+細胞/高倍視野；IgG4/IgG＞50%。見圖1，2），診斷為“IgG4相關硬化性疾病”。

2017年8月16日至東部戰區總醫院中西醫結合科住院治療。查體：雙側腋窩可觸及淋巴結腫大，雙上肢散在陳舊性暗紅色皮疹，心肺腹部查體未見異常，輔助檢查：血清IgG4為8 880.0 mg/L，免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白，單特異性游離輕鏈：K/Λ2.83、免疫球蛋白K輕鏈274.02 mg/L、免疫球蛋白λ輕鏈96.67 mg/L，PET/CT提示肝脾飽滿，皮膚活檢：表皮層小膿腫形成，真皮層纖維組織明顯增生伴膠原化，附件及血管周圍見少量慢性炎細胞浸潤，“骨髓”穿刺活檢組織：骨髓組織明顯增生活躍，伴漿細胞增多（約5%），診斷為“IgG4-RD”，口服潑尼松15 mg/d。

2 結果

本案例中病人臨床表現為眼干、淋巴結腫大、血清IgG4增高、多克隆高丙種球蛋白血癥，淋巴結活檢病理符合IgG4-RD改變，確診為“IgG4-RD”，并累及淚腺、淋巴結，考慮病人病情較輕，未出現重要臟器累及，采用單激素治療，予口服潑尼松15 mg/d。3月后（2017年11月8日）病人入院復診，病人雙眼不適，時有刺痛，左側較甚，輔助檢查：IgG4為6 510.0 mg/L，濾紙試驗：右眼3 cm、左眼6 cm，淚膜破裂時間：右眼5 s、左眼6 s，考慮干燥性角結膜炎，囑病人繼續服用潑尼松15 mg/d。

3 討論

IgG4-RD的發病機制尚不明確，目前認為可能是纖維組織炎癥反應觸發了發病因子并推動疾病發展，或是IgG1、IgG4漿細胞直接浸潤以及某種免疫反應亢進的副產物造成了主要受累器官的損傷。大部分復發的IgG4-RD病人有CD19+重建，故認為IgG-RD可能與體液免疫有關，但少數復發病人并無B淋巴細胞重建，所以推測T淋巴細胞也可能參與本病的發病機制。部分IgG4-RD病人的唾液腺、淚腺、胰腺、肝臟組織活檢中發現輔助性T細胞2（Th2）和調節性T細胞（Treg）mRNA高表達，其中Th2分泌白細胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13，且導致IgG合成增加，嗜酸性粒細胞增多；Treg為保持免疫穩態，分泌IL-10、轉化生長因子-β等細胞因子，促進免疫抑制，誘導IgG4與IgE的類別轉換［2］，引起血清IgE增高。

3.1臨床表現IgG4-RD很少出現發熱、乏力、盜汗等全身癥狀，甚至部分病人可無明顯臨床癥狀。根據目前相關文獻報道，本病可累及的器官有胰腺、肝臟、膽管、胃、甲狀腺、淋巴結、腹膜后、腎臟、涎腺、淚腺、顱腦、皮膚等，其中最常見的是自身免疫性胰腺炎（AIP），其次是眶內腫物、腎小管間質性腎炎、慢性主動脈周炎等，多數IgG4-RD伴有淋巴結、涎腺的累及［3］。此外，本病可伴隨抗核抗體低度陽性、低補體、血沉增快、高丙種球蛋白血癥、κ或λ輕鏈過剩等，影像學上本病并不具有特異性［4］，可表現為軟組織影、臟器彌漫或局灶性腫大、PET/CT上的高代謝狀態。30%～40%病人有支氣管哮喘、濕疹、過敏性鼻炎等病史，故認為本病的發生與過敏史有關，但有待進一步研究證實。

據報道IgG4-RD常合并惡性腫瘤，如IgG4陽性黏膜相關淋巴組織樣淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，或合并非IgG4-RD受累器官的腫瘤占位，如肺癌、甲狀腺癌、直腸癌、膽囊癌等。對于組織活檢同時符合IgG4-RD和腫瘤病理表現的病人，該惡性腫瘤繼發于原有的IgG4-RD，或是獨立發病尚不能確定，甚至并無IgG4亞類抗體可誘導癌化的證據，但有研究表明，IgG4陽性的長期未治慢性炎癥持續抗原刺激，可促進B淋巴細胞多克隆增殖，提供誘發惡性腫瘤生長的環境［5］，從而增加了發展成惡性腫瘤的風險，有的可繼發淀粉樣變［6］，此外，吸煙是本病癌化的高危因素［7］，長期隨訪過程中，應囑病人戒煙，并定期查腫瘤指標、本-周氏蛋白、免疫固定蛋白電泳等，以及對發生率較高的惡性腫瘤，如甲狀腺癌、肺癌、前列腺癌等進行超聲篩查。少數IgG4-RD病人伴有抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎，如肉芽腫性多血管炎，該類病人會出現更加嚴重的體質量下降及口腔、鼻腔黏膜潰瘍，若發現非典型癥狀的難治性血管炎，需要考慮是否合并 IgG4-RD［8-9］，但在臨床中很難分辨這是重疊綜合征或是ANCA相關性血管炎繼發于IgG4-RD［10］。

3.2診斷要點目前的診斷標準是基于2015年IgG4-RD管理與治療的國際共識指南，即：（1）一個或多個器官彌漫性或局限性腫大；（2）血清IgG4增高（≥135mg/dL）；（3）組織病理提示：IgG漿細胞浸潤（IgG4/IgG≥40%或10個IgG4+漿細胞/高倍鏡視野），席紋狀纖維化，嗜酸性粒細胞浸潤，閉塞性脈管炎。符合1+2+3可確診，1+3很可能，1+2可能診斷IgG4-RD。IgG4-RD的診斷包括多方面，如臨床表現、實驗室檢驗、影像學檢查、病理組織學，其中單項指標并不能診斷本病。

近年來，專家們弱化了血清IgG4增高在診斷中的重要性［11］，并將組織病理結果作為金標準。首先，約20%～40%IgG4-RD病人的血清IgG4水平可在正常范圍，同時血清IgG4增高亦見于多種其他疾病，如其他自身免疫性疾病（原發性干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡）、多發性Castleman病和腫瘤，甚至是正常健康人群。其次，影響血清IgG4敏感性的因素諸多，如檢測方法、受累器官數目、地域差異等。雖然對血清IgG4診斷本病的正確性存在質疑，但血清IgG4仍存在較高的敏感性和特異性［12］，尤其在沒有組織活檢的情況下，血清IgG4仍是非常重要的實驗室檢驗指標。

除了IgG4-RD，大量IgG4漿細胞浸潤也出現在惡性腫瘤、淋巴瘤、反應性淋巴結病等疾病的組織活檢病理中［13］，所以診斷過程相對困難，需要排除惡性腫瘤、肉芽腫血管炎、嗜酸性肉芽腫血管炎、多發性Castleman病等疾病。若在IgG4漿細胞浸潤基礎上有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎可提高診斷的特異性。臨床中因本病診斷困難，結合其對激素治療敏感這一特性，對于高度懷疑IgG4-RD的病人可酌情采取早期激素診斷性治療。

3.3治療除外無癥狀的淋巴結腫大或輕度頜下腺腫大者，無論是有無臨床癥狀的IgG4-RD皆需要積極治療，否則部分病人可在數周或數月內發生器官不可逆損傷，早期干預治療的目的就是預防組織纖維化及其對器官的潛在破壞性［14］。

GC治療仍是目前主要的治療方式，由于IgG4-RD病人停用GC后復發率較高，所以建議長期服用GC，但同時也有高血壓、高血脂、糖尿病、骨質疏松性骨折、感染等不良反應，青少年使用甚至可影響其生長發育。輕癥者，累及器官少，可單激素治療；重癥或病位在消化道者，在GC的基礎上，可聯合使用其他傳統免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司和環磷酰胺等，但并不作為一線用藥；復發和重疊綜合征者，可使用妥昔單抗（RTX）后長期激素維持。RTX作為腫瘤壞死因子α抑制劑，可誘導CD4輔助性T細胞凋亡，防止B細胞刺激T細胞，但RTX聯合GC治療不一定能延長無復發率，且具有增加感染的風險［15］；部分急重癥者可采用大劑量GC沖擊治療，或聯合生物制劑，或行手術干預治療（如膽管或輸尿管支架手術）。對于IgG4-RD復發病人，應恢復初始GC劑量并合并其他免疫抑制劑，或采用RTX治療。

3.4病情評估評估病情活動的因素諸多，包括臨床表現、影像學、生物學方面等。血清IgG4增高的病人受累器官較多，發病形式更具侵襲性，復發風險較大，誘導緩解期較短［16］，血清IgG4被認為具有抗炎特性，其增高說明炎癥反應亢進和病情活動，臨床中常用于IgG4-RD病情的縱向評估，但近期專家們認為其不足以作為本病的生物標志物，且根據既往的回顧性多中心研究，單一的指標并不能完全評估病人病情，故提出IgG4反應指數（IgG4-RD RI）以定量的方式評估治療效果，IgG4-RD RI越高，復發率越高。需關注的是本病的復發預測因素不包括血清IgG4水平和初始GC劑量。

4 分析

病案中病人臨床表現缺乏特異性，血清學及骨髓象出現傾向血液系統疾病的高球蛋白血癥、漿細胞浸潤，病理組織活檢又類似反應性淋巴結炎，故確診時間較長。IgG4-RD屬于自身免疫性疾病范疇，大多數病人卻初診于其他相關科室，皆因本病臨床表現多樣而無特異性。現實中，本病的診斷過程困難，平均確診時間較長，這與IgG4-RD紛繁復雜的臨床癥狀、病理學表現、檢驗檢查技術水平以及臨床醫師經驗緊密相關。

GC是IgG4-RD的一線基礎用藥，應早期治療、長期服用，小劑量GC維持治療時要堅持隨訪，謹防疾病復發和激素副作用。該例病人病情較輕，僅累及淋巴結及涎腺，受累器官較少，故采用單一激素治療。此外，多數報道中RTX的治療具有很好效果［17］，但由于費用昂貴，臨床應用尚不廣泛，缺乏系統的臨床療效證據，且部分IgG4-RD可能存在T淋巴細胞參與，RTX作為抗CD20單克隆抗體靶向藥物，其應用需要組織病理免疫組織化學結果的支持。針對本病的診療仍需探索，進一步了解不同累及病位、不同病理學特征的IgG4-RD發病特點、療效以及預后的差異。

（本文圖1，2見插圖10-5）