胃癌患者外周血中性粒細胞及血小板與淋巴細胞比值與胃癌病理特征之間的關系

劉珺良 王子文 費素娟

[摘要] 目的 探討胃癌患者血清中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）及血小板與淋巴細胞比值（PLR）與胃癌病理特征之間的相關性。 方法 選擇2015年1月～2018年8月于徐州醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）就診的457例胃癌患者作為研究對象，以同期在我院體檢的200名健康人群為對照組，分析兩組NLR及PLR的差異，以及腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移和TNM分期與NLR、PLR之間的相關性。 結果 胃癌組NLR、PLR均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。NLR升高組（NLR≥2.44）患者較NLR降低組（NLR<2.44）、PLR升高組（PLR≥176.59）患者較PLR降低組（PLR<176.59）患者，有更大的腫瘤最大徑、更差的分化程度、更深的浸潤深度、更多的淋巴結轉移和較晚的TNM分期，差異均有統計學意義（P < 0.05）。NLR升高+PLR升高組淋巴結轉移人數所占比例明顯高于NLR降低+PLR升高組、NLR升高+PLR降低組及NLR降低+PLR降低組，差異均有統計學意義（P < 0.05）;NLR降低+PLR升高組、NLR升高+PLR降低組患者淋巴結轉移率明顯高于NLR降低+PLR降低組（P < 0.05），其他各組間淋巴結轉移率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。NLR和PLR之間存在明顯正相關性（r = 0.648，P < 0.05）。 結論 胃癌患者NLR、PLR越高，提示腫瘤浸潤程度越深、分化程度越低、淋巴結轉移數目越多、腫瘤直徑越大及TNM分期越晚，預后越差。

[關鍵詞] 胃癌;中性粒細胞與淋巴細胞比值;血小板與淋巴細胞比值;淋巴結轉移

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（b）-0116-05

Relationship between the ratio of peripheral blood neutrophils and platelet to lymphocytes in patients with gastric cancer and the pathological characteristics of gastric cancer

LIU Junliang1? ?WANG Ziwen1? ?FEI Sujuan2

1.Clinical College， Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Xuzhou? ?221002， China; 2.Department of Gastroenterology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Xuzhou? ?221002， China

[Abstract] Objective To explore the correlation of serum neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） with pathological features of gastric cancer in patients with gastric cancer. Methods A total of 457 patients with gastric cancer who were admitted to the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University （“our hospital” for short） from January 2015 to August 2018 were enrolled in the study. The 200 healthy people taken physical examination in our hospital during the same period were used as the control group. The differences of NLR and PLR between the two groups were analyzed retrospectively. And the correlation between tumor invasion depth or lymph node metastasis or TNM staging and NLR or PLR was analyzed. Results NLR and PLR in the gastric cancer group were significantly higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The patients in NLR elevation group （NLR≥2.44） were more likely to have larger tumor diameters， worse differentiation， deeper infiltration depth， more lymph node metastasis， and later TNM than those in the NLR reduction group （NLR<2.44）， as well as PLR elevation group （PLR≥176.59） compared with PLR reduction group （PLR<176.59） （P < 0.05）. The proportion of lymph node metastasis in patients with NLR elevation + PLR elevation group was significantly higher than that in NLR reduction + PLR elevation， NLR elevation + PLR reduction and NLR reduction + PLR reduction groups （P < 0.05）. The lymph node metastasis rate of NLR reduction + PLR elevation group and NLR elevation + PLR reduction group was significantly higher than NLR reduction + PLR reduction group （P < 0.05）， there was no significant difference in lymph node metastasis rate among the other groups （P > 0.05）. There was a significant positive correlation between NLR and PLR （r = 0.648， P < 0.05）. Conclusion The higher the NLR and PLR of gastric cancer patients， the deeper the degree of tumor infiltration， the lower the degree of differentiation， the greater the number of lymph node metastases， the larger the tumor diameter and the later the TNM stage， the worse the prognosis.

[Key words] Gastric cancer; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Platelet-to-lymphocyte ratio; Lymphatic metastasis

胃癌是最常見的消化道腫瘤，每年全世界74%的新發胃癌病例在亞洲，其中47%在中國，我國胃癌的發病率在男性和女性中分列第2、3位，病死率均列第2位[1]。近些年來，越來越多的研究證實了炎性反應在癌癥中的作用[2-4]，如幽門螺桿菌感染所致的胃癌就是以中性粒細胞和T細胞為主的炎癥細胞浸潤[5]，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在內的血液中各種炎性標志物被廣泛關注。本研究旨在探討胃癌患者外周血中NLR、PLR和胃癌病理資料（包括臨床TNM分期、淋巴結轉移等）之間的相關性，為預測患者TNM分期以及評估預后提供一些幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2018年8月在徐州醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）胃腸外科行胃癌根治術的胃癌患者作為胃癌組，共計457例，其中女125例，男332例，平均年齡（59.61±11.45）歲。以同期在我院體檢的200名健康人群為對照組，其中女53名，男147名，平均年齡（58.73±12.31）歲。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準? ①病歷資料齊全的初診胃癌患者，術后病理證實為胃惡性腫瘤并行根治性切除手術，胃癌的診斷標準及分期參照2017年美國癌癥聯合會（AJCC）指南（第8版）[6];②血液標本在術前1周留取。

1.2.2 排除標準? ①術前行新輔助放療和化療;②合并其他惡性腫瘤;③術前1個月內有活動性出血、凝血功能障礙或接受輸血治療;④伴有甲狀腺功能亢進或減退、結締組織病等;⑤術前1個月內應用激素或免疫抑制劑。

1.3 方法

1.3.1 標本采集? 研究對象的臨床資料：姓名、年齡、性別、住院號。術后的病理資料：腫瘤最大直徑、部位、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移數目、遠處轉移和TNM分期等。受試者禁食12 h后于次晨空腹抽取靜脈血，送至我院檢驗科檢測血常規。

1.3.2 樣本分組依據? 457例胃癌患者外周血NLR為（2.44±0.86），PLR為（176.59±62.61）。將NLR≥2.44的患者定義為NLR升高組，NLR<2.44的患者定義為NLR降低組，將PLR≥176.59的患者定義為PLR升高組，PLR<176.59的患者定義為PLR降低組。將NLR≥2.44且PLR≥176.59的患者定義為NLR升高+PLR升高組，將NLR≥2.44且PLR<176.59的患者定義為NLR升高+PLR降低組，將NLR<2.44且PLR≥176.59的患者定義為NLR降低+PLR升高組，將NLR<2.44且PLR<176.59的患者定義為NLR降低+PLR降低組。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布，采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用例數或百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析對NLR和PLR之間的相關性進行分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃癌組和對照組相關指標比較

兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。胃癌組NLR、PLR均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 胃癌患者NLR、PLR與臨床病理資料的關系

胃癌患者外周血中NLR和PLR升高組與降低組比較，前者腫瘤最大徑更大、淋巴結轉移數量較多、分化程度更差、TNM分期較晚、浸潤深度較深，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 胃癌患者NLR、PLR與淋巴結轉移的關系

NLR升高+PLR升高組、NLR降低+PLR升高組、NLR升高+PLR降低組、NLR降低+PLR降低組的淋巴結轉移率分別為94.90%、66.22%、60.00%、23.48%，經兩兩比較，NLR升高+PLR升高組淋巴結轉移人數所占比例均明顯高于其他三組，差異均有統計學意義（χ2 = 40.714、26.286、155.707，均P < 0.05）;NLR降低+PLR升高組、NLR升高+PLR降低組淋巴結轉移人數所占比例均明顯高于NLR降低+PLR降低組，差異均有統計學意義（χ2 = 51.277、11.416，均P < 0.05）;NLR降低+PLR升高組淋巴結轉移人數所占比例與NLR升高+PLR降低組差異無統計學意義（χ2 = 0.301，P > 0.05）。見表3。

2.4 NLR、PLR之間的相關性分析

PLR與NLR之間的相關性經Pearson相關性分析結果顯示，NLR與PLR之間存在明顯的正相關性（r = 0.648，P < 0.05）。見圖1。

3 討論

1863年，病理學家Roulf Virchow首次提出腫瘤源自慢性炎癥的理論后，越來越多的研究證明腫瘤與炎癥相關[7]。近年來研究表明[8]，如果炎性反應沒有被及時調控，就會遷延為誘導周圍組織中細胞癌變的慢性炎癥，增加致癌性，有學者認為這是由于炎性反應與組織癌變共用相似的分子靶點及信號通路所致[9]。隨著現代醫學的發展，人們對于機體的炎癥狀態與惡性腫瘤的關系有了更深的認識。腫瘤相關炎癥細胞通過釋放一系列炎性介質、細胞因子及酶類物質，造成血管通透性的改變，進而誘發更多的炎癥細胞參與炎性反應，并通過釋放炎性介質，造成氧化損傷、DNA突變、腫瘤微環境改變等，從而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[10]。其中，作為腫瘤微環境中重要因子的中性粒細胞、血小板、淋巴細胞，介入了腫瘤發生成長的整個過程，在腫瘤相關的炎癥和免疫中扮演了重要的角色[11]。因此，探索NLR、PLR與胃癌轉歸的聯系，具有重要意義。

外周血中性粒細胞升高與腫瘤產生的造血細胞因子相關，中性粒細胞計數被認為和腫瘤的固有侵襲性有關[12]。中性粒細胞通過上調相關蛋白酶及細胞因子的表達，激活相應信號通路（IRS-1-PI3K-磷酸AKT），進而促進腫瘤的生長及轉移[13]。同時，中性粒細胞也可以通過重塑細胞外基質，釋放活性氧、一氧化氮等來促進腫瘤的生長和轉移，然后通過釋放反應物來抑制細胞毒性淋巴細胞的功能[14]。中性粒細胞增加及其功能增強可導致胃癌患者的預后不良，專家們稱中性粒細胞增多是腫瘤進展的“警示燈”[15]。血小板可通過促進血管新生、產生黏附分子而促進癌細胞生長和轉移，還可保護癌細胞免受免疫攻擊、機械損傷，并協助癌細胞發生免疫逃逸。同時，癌細胞也可誘導血小板的聚集，新生腫瘤分泌白介素（IL）-6和組織因子促進血小板的生成及活化。另外，分泌的血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）有利于血管形成，促進腫瘤的發展[16]。臨床資料顯示，血小板的計數和功能異常與腫瘤進展相關[17]。相關研究表明，腫瘤細胞可產生VEGF、TGF-β、IL-10等具有免疫抑制性的細胞因子，抑制T淋巴細胞浸潤[18]。癌癥患者體內淋巴細胞數量減少，與腫瘤細胞抑制淋巴細胞介導的免疫反應有關[19]。正常人外周血NLR、PLR作為上述3種細胞的比值，具有相對的穩定性。隨著腫瘤的進展及轉移，患者體內中性粒細胞、血小板計數升高，淋巴細胞計數減少，機體炎性反應與抗腫瘤免疫之間失去平衡，促進腫瘤細胞浸潤轉移的因素增加。

既往研究證實，NLR和PLR與多種惡性腫瘤預后密切相關，如結腸、胃、食管、卵巢、肺、乳腺、胰腺[20-25]。一項大樣本的研究表明，NLR能夠獨立預測可切除胃癌患者的術后生存率[26]，PLR升高提示胃癌患者預后欠佳[27]。本研究發現，高NLR、PLR胃癌患者在腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移和TNM分期方面與低NLR、PLR胃癌患者的差異均有統計學意義（P < 0.05），提示胃癌患者NLR、PLR越高，腫瘤浸潤程度越深，分化程度越低，淋巴結轉移數目越多，腫瘤直徑越大，TNM分期越晚，并由此推測，當NLR、PLR升高時，意味著機體的有效防御力減弱，抵御惡性腫瘤細胞的屏障被破壞，最終導致患者的預后變差。

隨著多學科診療技術的進步，胃癌的預后較前有所改善。有無淋巴結轉移是影響胃癌預后的重要因素[28]。Aizawa等[29]研究表明，NLR升高提示胃癌淋巴結轉移，其可能原因為中性粒細胞是循環中VEGF的主要來源，VEGF的過度表達可促進腫瘤血管生成及遠處轉移。本研究結果顯示，胃癌患者外周血PLR≥176.59及NLR≥2.44提示淋巴結轉移，對手術方式的選擇及淋巴結清掃具有一定的指導意義。

綜上所述，胃癌患者外周血NLR、PLR升高，與患者的腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、臨床分期相關，對于患者預后具有一定的預測價值。但本研究為回顧性研究，僅根據淋巴結轉移、腫瘤浸潤深度、大小等情況判斷胃癌患者的疾病進展及預后還不夠全面，希望以后的學者以更大樣本量或前瞻性研究來進一步證實。

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