線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的臨床及MRI分析

王國松 江茜 孔一曼 朱觀祥

線粒體疾病（mitochondrial diseases）是mtDNA或線粒體相關(guān)nDNA基因的突變可導(dǎo)致線粒體功能障礙引起的一類疾病［1］。線粒體腦肌病（ME）則是侵犯腦和肌肉為主的多系統(tǒng)疾病，其中，伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）由Pavlakis等［2］1984年首次報道，是通過母系遺傳傳播的，散發(fā)少見。本病較為少見，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性。近年來，隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展、應(yīng)用于MELAS的新技術(shù)越來越多，但較全面報道相對較少。本文通過回顧性分析28例經(jīng)臨床與病理檢查證實的MELAS病例，分析臨床表現(xiàn)，探討磁共振各序列成像在MELAS的應(yīng)用價值，以提高對該病的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年12月至2018年3月MELAS患者28例，男15例，女13例；年齡11～64歲，平均年齡35.5歲。所有病例均符合Yatsuga等［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）卒中樣發(fā)作的臨床發(fā)現(xiàn)：①頭痛伴嘔吐；②癲癇發(fā)作；③偏癱；④皮質(zhì)盲或偏盲；⑤影像檢查發(fā)現(xiàn)急性局灶性病變。（2）線粒體功能障礙診斷依據(jù)：①血漿和/或腦脊液中的高乳酸水平或缺乏線粒體相關(guān)酶活性；②肌肉活檢中的線粒體異常；③與MELAS相關(guān)的定義基因突變。（1）兩項和（2）兩項（＞4項）即可確診。病程21d～50年，平均4.36年。既往2例有類似陽性家族史，糖尿病27例，無其他特殊病史。

1.2 檢查方法 患者采用GE公司Signa 1.5T超導(dǎo)型和Siemens 0.35T永磁型掃描儀掃描，各部位采用相應(yīng)的線圈，均行T1WI和T2WI掃描，常規(guī)軸位掃描，前者設(shè)備層厚3mm，層間距3mm，掃描野為230mm×230mm， 平 掃 T1WI TR/TE 500/15ms，T2WI TR/TE 5000/120ms；后者設(shè)備層厚5mm，層間距1.5mm，掃描野為230mm×230mm，平掃T1WI TR/TE 428/11ms，T2WI TR/TE 4720/106ms。其中5例行增強掃描，對比劑采用Gd-DTPA，于肘前靜脈注射，劑量為15ml，采用T1WI快速掃描序列，分別行橫斷位或矢狀位及冠狀位掃描。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 28例中，精神行為異常20例（71.4%），頭痛17例（60.7%），嘔吐10例（35.7%），癲癇發(fā)作15例（53.6%），偏癱4例（14.3%），偏盲和斜視、視力下降6例（21.4%），發(fā)熱和聽力下降各3例（10.7%），糖尿病病史18例（64.3%）。

2.2 MRI檢查結(jié)果 形態(tài)及部位：病變呈斑片狀，主要累及額、顳、頂、枕葉的皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，部分呈現(xiàn)多個腦葉同時受累（見圖1A），少數(shù)累及丘腦、島葉、基底節(jié)。信號：常規(guī)T1WI和T2WI掃描，長T1表現(xiàn)24例，稍長T1 4例，長T2 26例，稍長T2 2例；FLAIR掃描25例，均呈高信號；DWI和ADC掃描各10例，前者均呈高信號或稍高（見圖1B），后者信號高低均有；MRA掃描5例，均未見病變區(qū)域相關(guān)血管的狹窄或中斷（見圖1C）；增強掃描8例，均未見強化（見圖1D）。動態(tài)檢查具有游走性、多變性。（見圖2AD）。MRS：掃描11例，超急性或急性期在1.33 ppm處均出現(xiàn)典型的乳酸雙峰，NAA峰均出現(xiàn)降低，Cho以正常多見，少數(shù)降低（見圖1E）。

2.3 實驗室檢查 27例運動前乳酸增高，1例正常；7例運動后（3.0～13.3mmol/L）比運動前（1.6～3.86 mmol/L）增高。血清肌酸激酶增高14例。血糖增高18例，其中1例伴視網(wǎng)膜病變。15例患者行腦電圖檢查，其中輕度異常6例，中度異常8例，高度異常1例。8例行肌電圖檢查并發(fā)現(xiàn)異常。

2.4 病理學(xué)檢查 10例基因檢測，發(fā)現(xiàn)A3243G位雜合突變。9例肌肉活檢發(fā)現(xiàn)線粒體數(shù)量和形態(tài)異常，并見破碎紅纖維（RRF）（見圖3）。

圖1 A T2WI示兩側(cè)枕頂葉片狀皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)中等高信號影；B DWI示右側(cè)病變彌散受限，左側(cè)未受限；C MRA示未見病變區(qū)域相關(guān)血管狹窄或中斷；D 增強示病變區(qū)未見明顯強化；E MRS示NAA峰減低，LAC峰明顯升高，Cho降低，1．33 ppm出現(xiàn)乳酸雙峰

圖2 A T2WI發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂枕葉片狀稍高異常信號；B-C T2WI發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂枕葉病變范圍縮小，但新出現(xiàn)兩側(cè)顳葉片狀異常稍高信號；D T2WI發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)右側(cè)枕葉新病灶

圖3 右肱二頭肌活檢：肌纖維大小輕度萎縮，輕度不均，可見數(shù)個破碎紅纖維，未見核內(nèi)移，未見炎細胞浸潤（HE染色，×100，GT染色，×400）。

3 討論

3.1 臨床特點 MELAS家族發(fā)病和散發(fā)均可，急性或亞急性起病，發(fā)病年齡10～40歲，偶見嬰兒和老年發(fā)病［4］。MELAS的特點在于高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作。腦脊液（CSF）蛋白的濃度可能會升高，但很少＞100 mg/dl，在幾乎所有MELAS患者中，在中風(fēng)樣發(fā)作期間或之后，血液和腦脊液中的乳酸水平升高，一些患者的血清CK可能略有增加，通常在中風(fēng)樣發(fā)作期間或之后，有助于證明這些患者的肌肉受累，盡管特異性不是特別高［5］。病理上能見到RRF、基因突變。家族中基因攜帶者多出現(xiàn)糖尿病和耳聾［6］。治療包括運動、飲食療法、對癥治療及研究水平的基因治療，大部分藥物治療是針對修飾線粒體呼吸鏈的，再輔助各種維生素等營養(yǎng)神經(jīng)藥物［7］。

3.2 MRI檢查序列及表現(xiàn) 平掃（T1WI和T2WI）對于發(fā)現(xiàn)病變、觀察部位有著非常重要的作用。急性期表現(xiàn)為不按腦血管供血區(qū)分布的長T1長T2異常信號，常多個腦葉呈腦回樣同時受累，且位于皮層及皮層下；亞急性期和慢性期可見皮層信號不均勻，呈分層樣改變，在T1WI上最明顯，提示皮層夾層樣壞死［8］。不同時期的MRI表現(xiàn)不一，原因可能是：急性期乳酸血癥導(dǎo)致血管舒張，病變區(qū)呈高灌注和血管源性水腫；慢性期是能量供應(yīng)不足導(dǎo)致細胞毒性水腫，出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮和多發(fā)性軟化灶，病變周圍出現(xiàn)膠質(zhì)細胞增生和小血管增多，而大血管一般不受累［9］。腦萎縮隨病程的延遲而逐漸加重，特別是出現(xiàn)腦內(nèi)癥狀后更為明顯［10］。在FLAIR上通常可以更清楚地識別腦脊液附近的病變，與健康個體的發(fā)育相比，F(xiàn)LAIR有望成為比較線粒體疾病早期代謝失代償患者的后續(xù)髓鞘形成模式的有效手段［11］。本資料顯示：動態(tài)MRI檢查可成游走性、多變性的特點，與文獻報道［12］相似；增強掃描后病變區(qū)無強化，有文獻報道是由于病變未損害血腦屏障緣故［9］；磁共振腦血管造影（MRA）未見病變供血血管狹窄，此點有助于腦梗死鑒別，文獻報道MELAS的梗塞樣病變在MRI上的分布通常不會跟隨血管區(qū)域，并且病理學(xué)研究不會發(fā)現(xiàn)主要腦血管的病變［13］。

DWI急性期呈高信號，可區(qū)別細胞毒性水腫和血管源性水腫。ADC信號變化較大，有研究表明，可能由于最初的神經(jīng)元能量不足導(dǎo)致細胞毒性水腫，并在卒中樣發(fā)作前24h內(nèi)降低ADC信號，隨后周圍區(qū)域細胞外水腫的發(fā)展導(dǎo)致ADC信號增加［14］。

質(zhì)子磁共振波譜成像（1H-MRS）作為一種新的磁共振技術(shù)，已被廣泛用于代謝紊亂的診斷和確定疾病的嚴(yán)重程度，MELAS患者主要表現(xiàn)為乳酸峰的增加和NAA的減少，Cho/NAA輕度升高，NAA/Cr輕度降低，乳酸峰值傾向于根據(jù)疾病過程的不同階段而變化，包括急性期，亞急性期或慢性期［14］。MRS不僅能幫助診斷MELAS，且可以評估患者治療反應(yīng)［15］。

灌注加權(quán)成像（PWI），發(fā)作初期病變區(qū)腦血流的儲量下降，而自卒中樣發(fā)作后3h開始至發(fā)病后8個月左右，病灶區(qū)域的腦血流增加。慢性期通常表現(xiàn)為腦血流量正常或減少。梗死及炎性病變因血流動力學(xué)改變，病變區(qū)多呈低灌注狀態(tài)［4］。單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）是一種核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，用于評估MELAS各階段的灌注狀態(tài)，卒中樣發(fā)作的急性期的特征在于過度灌注，在幾個月內(nèi)逐漸出現(xiàn)低灌注的慢性階段［14］。

MELAS綜合征是一種多器官疾病，除線粒體腦肌病的臨床表現(xiàn)外，主要包括乳酸血癥和卒中樣發(fā)作，前者是主要的實驗室檢查指標(biāo)，后者是神經(jīng)系統(tǒng)損傷最核心的表現(xiàn)。常規(guī)MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)病變并分析其形態(tài)、大小，MRI新技術(shù)則能進一步診斷和了解病程等。MELAS腦內(nèi)較特征的表現(xiàn)是病變不按腦血管供血區(qū)分布，動態(tài)檢查呈游走性，以此可以與腦炎、腦梗死等鑒別，但最后確診靠基因檢測。